区别于传统的金属催化体系,本次开发的合成路线采用烯烃叠氮化合物与取代肼基甲酸酯在130℃无溶剂条件下的环化反应.关键原料(Z)-2-叠氮-3-芳基丙烯酸乙酯可通过芳基醛与叠氮乙酸乙酯的Knoevenagel缩合制备,而取代肼基甲酸酯则来源于相应苄基卤代物的亲核取代反应.该工艺具有三大显著优势:
1.反应体系中完全不使用贵金属催化剂,避免终产物金属残留问题
2.平均收率达85%以上,最高可达90%(如实施例4)
3.后处理仅需常规萃取-柱层析联用技术,适合医药中间体工厂规模化生产
以5-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯为例,将1mmol(Z)-2-叠氮-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酸乙酯与1.1mmol2-(4-甲基苄基)肼-1-叔丁基甲酯溶于无水乙腈,130℃反应8小时后经萃取,干燥,柱层析获得白色晶体,熔点148.3-149.2℃.核磁共振氢谱显示δ7.86处芳环特征峰,δ4.38-4.29处亚甲基信号,以及δ1.43和1.32处甲基峰,这些特征峰验证了目标化合物的结构完整性.