以3,5,6-三甲基吡嗪为母核,通过五步反应构建目标化合物:
1.氧化反应:2,3,5-三甲基吡嗪与过硼酸钠在醋酸中反应,80℃下生成N-氧化物中间体(收率80.9%)
2.氯化取代:在三氯氧磷/浓硫酸体系中实现氯代(收率37%)
3.肼基化:水合肼100℃回流48小时制得肼基衍生物(收率65.9%)
4.环合反应:与乙酰乙酸乙酯缩合形成吡唑环(收率38.4%)
5.酯化修饰:通过烟酰氯,特戊酰氯等不同酰化试剂引入活性基团,收率范围50.5%-65%
采用tMCAO大鼠模型评估化合物效果:
脑血流量改善:3-甲基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1氢-吡唑-5-烟酸酯组较模型组提升42.7%(p<0.01)
脑梗死面积:2-乙酰氧基苯甲酸酯衍生物组梗死面积减少61.3%
行为学评分:苯甲酸酯化合物使神经功能缺损评分从2.8±0.4降至1.2±0.3
药效学数据显示,含氮杂环酯化物(烟酸酯,吡嗪羧酸酯)效果显著优于简单脂肪族酯(乙酸酯,三氟乙酸酯).