通过化学修饰构建含氮杂环体系,在嘧啶母核C-2位引入2,4,6-三氟苯基,C-4位连接2-氯-4-氟苯基,C-6位接枝含氮官能团(如吗啉基,哌嗪基).典型合成路线以2,4,6-三氟苯甲脒为起始原料,与取代苯甲醛,4-氯乙酰乙酸酯经三组分缩合,再通过亲核取代反应引入含氮杂环.关键中间体2-(2,4,6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(氯甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯收率达29.4%.
体外抗HBV实验显示,化合物18(吗啉基修饰)的IC50为2.4μM,选择指数(SI)高达13.37,显著优于同类先导化合物.含4-乙基哌嗪基的化合物8(IC50=6.7μM)和二乙醇胺基衍生物15(IC50=6.7μM)均表现出良好活性.结构-活性关系分析表明,C-6位含氮杂环的体积和碱性对病毒抑制效果具有决定性影响.