组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)作为表观遗传调控的关键酶,其异常表达与白血病,乳腺癌等多种恶性肿瘤密切相关.基于LSD1与单胺氧化酶(MAO)的结构相似性(17.6%序列同源性),本研究创新性地将香豆素(已知MAO抑制剂药效团)通过点击化学与1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯单元耦联.这种设计既保留了香豆素与FAD辅因子的结合能力,又通过引入的氨基二硫代甲酸酯增强了与酶活性中心锌离子的配位作用,形成双靶点抑制机制.
合成路线采用模块化策略:
1.香豆素骨架构建:以取代苯酚为起始原料,在70%硫酸条件下与氯乙酰乙酸乙酯发生Pechmann缩合,高产率获得7-位取代香豆素VI系列(如VI-1收率70%)
2.叠氮化修饰:通过在丙酮/水体系中与叠氮钠亲核取代,将末端炔基转化为叠氮基团(IV系列收率＞95%)
3.关键中间体制备:叔丁氧羰基保护的哌嗪在磷酸钠催化下,与二硫化碳,溴丙炔发生一锅法反应,得到含炔基的氨基二硫代甲酸酯III(收率92%)
4.点击化学耦联:采用Cu(I)催化的HuIsgen环加成反应,在THF/水混合溶剂中实现香豆素叠氮物与炔基化合物的1,3-偶极环加成,所得目标产物I系列经丙酮重结晶后纯度＞99%