本节将详细介绍具有ALK抑制活性的化合物的合成路线.首先,通过以下路线合成5-氯-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-(2-(异丙基磺酰)吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺:第一步,将1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反应.第二步,通过钯/碳催化氢化还原得到4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.第三步,2-氟-3-硝基吡啶与异丙硫醇反应得到2-异丙基巯基-3-硝基吡啶.第四步,通过氧化反应得到2-异丙基砜基-3-硝基吡啶.第五步,通过钯/碳催化氢化还原得到2-异丙基砜基-3-氨基吡啶.第六步,在钯催化剂作用下进行缩合.最终得到目标化合物.
本发明涉及的一系列化合物具有如通式(I)所示,其中环A选自5-10元环烷基,5-10元杂环基,5-10元芳基或5-10元杂芳基;R1选自C1-6烷基,卤素取代的C1-6烷基,C3-6环烷基或4-甲苯基;R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8分别选自氢,卤素,羟基,氰基,硝基,C1-8烷基等基团.这些化合物在体外实验中显示出对ALK激酶及ALKL1196M激酶具有显著的抑制作用,其IC50值在纳摩尔级别.