该合成工艺以2,4-二氟硝基苯为起始原料,经过硝基还原,亲核取代,氮杂环构建等关键反应:
第一阶段(步骤1-3):
氢氧化钠水溶液在55℃条件下对2,4-二氟硝基苯进行选择性亲核取代,生成5-氟-2-硝基苯酚(收率68%).随后在DMF中与溴乙酸乙酯发生O-烷基化,此步需严格控制碳酸钾用量(1.2-1.3当量)以保证71.1%的收率.铁粉/冰醋酸体系还原硝基时,维持80℃反应温度是关键.
第二阶段(步骤4-6):
在80%浓硫酸中进行的硝化反应需要冰浴控温(0℃),产物收率达89.4%.随后在碳酸铯介导下,溴丙炔以1.05当量进行炔丙基化时,DMF溶剂的选择直接影响84.5%的收率.铁粉/氯化铵体系还原硝基的优化条件为:乙醇溶剂回流3小时,获得79.2%收率.
通过二硫化碳/三乙胺体系(步骤8)与化合物Ⅷ反应,随后引入叔丁氧羰基保护基(Boc),该步骤收率55.2%.值得注意的是,在1,4-二氧六环溶剂中,化合物Ⅵ与硫代羰基衍生物Ⅸ的缩合反应(步骤9)需要三乙胺催化(3当量),经12小时回流获得76.6%收率的中间体Ⅹ.