本研究采用醋酸铑催化三重串联反应策略:首先由靛红重氮(如5-溴靛红重氮)与邻位取代苯甲醛(R3=5-Br,4-二乙胺基等)在二氯甲烷中形成关键中间体羰基叶立德,随后与反式苯基硝基烯类化合物(R4=4-甲氧基苯基,3-氯苯基等)发生[3+2]环加成,最终经DBU介导的分子内麦克尔加成完成关环.该工艺具有三大显著优势:
1.反应条件温和,全程在室温下进行,无需低温设备支持
2.使用多功能反应釜即可实现公斤级放大生产
3.一锅法操作可同时构建含五个手性中心的稠环体系
典型合成过程采用摩尔比1.5:1.5:1.0(靛红重氮:醛:硝基烯),醋酸铑催化剂用量仅需2mol%.通过精密控制重氮溶液滴加速度(0.7-1mL/h),配合分子筛脱水,可实现56-82%的收率和＞80:20的非对映选择性.
通过系统改变各位置取代基,合成得到19种衍生物(5a-5s),其结构经1HNMR和13CNMR确证:
R1位点:甲基取代(5b)使产物熔点提升约20℃,氟原子引入(5c)可增强细胞膜穿透性
R3位点:5-甲氧基(5d)显著改善溶解性,4-二乙胺基(5e)增强与HDAC催化锌离子的螯合能力
R4位点:4-硝基苯基(5s)通过吸电子效应使呋喃环电子云密度降低,提高与靶点的π-π堆积作用
特别值得注意的是,氮苄基保护的衍生物5j在保持活性的同时,大幅提高了化合物的代谢稳定性,其血浆半衰期较母体化合物延长3倍以上.