为解决现有XO抑制剂的缺陷,通过引入咪唑并[1,2-a]吡啶,苯并[d]咪唑等双环芳香杂环系统,显著增强了与黄嘌呤氧化酶活性口袋中Glu1261残基的氢键结合能力.分子动力学模拟显示,化合物WC3的吲唑环与Arg880形成稳定的π-阳离子相互作用,而WA1的咪唑并吡啶片段可同时与Thr1010和Phe914产生疏水作用,这种多重分子相互作用使抑制活性较传统结构提升约10倍.
该系列化合物以5-硝基吲哚为起始原料,经三步核心反应实现规模化制备:
1.醛基化阶段采用三氯氧磷/DMF体系,收率达94.2%;
2.腈化反应通过羟胺脱水工艺,甲酸钠作为催化剂可将反应时间缩短至2小时;
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