传统构建螺[6,5]四氢萘酮化合物的方法主要依赖于1,4-二溴丁烷在碱性条件下的单步反应,但该方法不适用于复杂桥环体系.现有技术中采用双环[3.3.1]壬烷作为起始原料,需要通过多步官能团转化(包括烷基化,还原和RCM反应)才能获得目标产物,不仅步骤繁琐,且对底物环系要求严格.这类方法通常产率较低(约10-15%),且难以拓展到不同环系的萘酮底物.
通过优化后的合成路线,以化合物1(二羰基四氢萘酮衍生物)为起始原料,在四氢呋喃溶剂体系中,采用双三甲基硅基氨基锂(LIHMDS)作为有机碱,配合氯化铜作为氧化剂,在-80℃至-70℃超低温条件下进行分子内氧化偶联反应.该方法突破性地实现了以下改进:
1.反应时间缩短至2-4小时
2.免除了中间体的分离纯化步骤
3.原料利用率提升至理论值的85%以上
4.产物纯度经HPLC检测可达98.5%