四类核心合成路线各具特色:
路线一采用N-羟基丁二酰亚胺酯活化(如实施例1),在THF/DMF体系中,先制备二元酸活性酯IV,再与抗生素母核在0-10℃下偶联.该工艺对温度控制要求严格,需全程TLC监测反应进程.
在合成3-甲醚亚胺基戊二酰胺衍生物时(实施例20),需采用纯化中间体.而涉及7-ATCA的合成(实施例29)则需在-15℃下严格控温,此时中试级别反应釜的制冷性能直接影响产品收率.主要原料如7-ACA,6-APA等母核需经HPLC检测纯度≥98%,二元羧酸类连接剂则需严格控制顺反异构体比例.