根据文献,目前2-(2',6'-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶的合成方法主要采用多氟苯硼酸和溴代吡啶为原料,以三(二亚苄基丙酮)二钯和三叔丁基膦为催化剂,在氟化钾和硼氢化钠的辅助下进行反应.该方法虽然产率较高,但存在以下问题:
1.原料2,6-二氟苯硼酸价格昂贵且不易获取;
2.催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯成本高且易造成重金属残留;
3.催化剂中的二亚苄基丙酮与产物极性相似,难以分离,需额外步骤提纯.
上述因素大大增加了综合成本,限制了其在工业生产中的应用.
为解决上述问题,本文提供了一种以廉价多氟苯为原料,在镍催化下合成多氟苯基吡啶类化合物的方法.该方法的主要步骤包括:
1.在无水无氧条件下,将多氟苯与烷基格氏试剂或烷基锂反应,生成多氟苯基金属中间体;
2.将镍源和双膦配体加入四氢呋喃中,形成催化体系;
3.将上述反应液混合,加入卤代吡啶进行交叉偶联反应,最终得到目标产物.
该方法选择廉价的多氟苯代替昂贵的多氟苯硼酸,并采用镍催化剂替代钯催化剂,显著降低了成本.此外,反应条件温和,无需苛刻的高低温设备,且整个过程中无气体释放,简化了工艺流程.