新开发的合成路线以N-酯基邻苯二甲酰亚胺盐为自由基前体,在400-450nm蓝光激发下,曙红Y工厂级催化剂可高效引发反应.具体工艺参数显示:
底物摩尔比优化为1.5:1(III:II)
乙腈/二氯甲烷混合溶剂体系
室温(25±2℃)反应12小时
通过19FNMR表征发现(图7),当R1为氟取代基时,产物收率提升至83%,这为设计含氟药物分子提供了新思路.工艺放大实验证实,该路线在医药中间体工厂可稳定实现批次收率75-83%,显著优于传统热催化方法的50-65%.
硫代磺酸酯化物(II型)的合成采用硫酚与磺酰氯的一锅法反应,以三乙胺为缚酸剂:
C6H5SH+RSO2Cl→C6H5SSO2R
该步骤需严格控制温度在0-5℃,避免二硫化物的副反应.而N-酯基邻苯二甲酰亚胺盐(III型)则可通过羧酸与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的酯化反应制备,采用DCC/DMAP催化体系,收率可达90%以上.