传统合成吡啶基取代不对称脲的方法主要包括异氰酸酯法,叠氮法,芳基卤化物的交叉偶联法以及光气法.这些方法虽然在实验室中可行,但在工业化生产中面临诸多挑战.例如,异氰酸酯法需要严格的无水无氧条件,且异氰酸酯活性高,难以储存和控制;叠氮法存在安全隐患,叠氮化合物易爆且毒性大;芳基卤化物的交叉偶联法通常需要使用昂贵的钯催化剂,且反应条件苛刻;光气法虽然成熟,但光气剧毒且会产生大量腐蚀性废物,对环境造成严重污染.
为了克服传统合成方法的局限性,近年来研究者开发了多种非金属催化合成吡啶基取代不对称脲的新方法.其中,利用氯甲酸苯酯与吡啶胺生成氨基甲酸苯酯盐酸盐,再通过分子内重排和串联反应“一锅法”合成目标化合物的方法具有显著优势.该方法无需金属催化剂,反应条件温和,收率高,且避免了柱层析等繁琐的后处理步骤.此外,该方法对多种芳香胺和脂肪胺均表现出良好的适用性,特别适用于手性药物和高附加值中间体的制备.