区别于传统钯/钕催化路线,采用硫氰酸亚铜工厂提供的催化剂可实现三氟甲烷与硼酸基喹啉的定向偶联.具体工艺为:在氮气保护下,将硫氰酸亚铜与二异丙基氨基锂(摩尔比1:1-3)预混于DMF溶剂,通入0.25-1MPa三氟甲烷形成活性中间体;随后与7-位或3-位喹啉硼酸衍生物在25-200℃反应5-60分钟,经萃取,干燥,柱分离后收率达82%-89%.该工艺的优势在于:
1.催化剂成本降低60%以上,避免使用贵金属
2.反应时间缩短至传统方法的1/5
3.三氟甲烷直接作为氟源,取代昂贵的氟化试剂
通过10组对比实验发现,当采用7-喹啉硼酸生产的原料时,最佳条件为:硫氰酸亚铜与锂盐摩尔比1:2,三氟甲烷压力0.5MPa,反应温度90℃,时间20分钟.核磁共振图谱(图2/3)显示产物纯度＞98%,19FNMR化学位移在-61.83至-62.76ppm区间,符合国际药典标准.值得注意的是,连续精馏设备在后期纯化中可进一步提高产物含量至99.5%以上,满足医药级要求.