(R)-1-B℃-3-羟基吡咯烷为起始原料,可以用于合成变构钙敏感受体(CaSR)激动剂伊万卡塞.具体步骤...
第一步:于1 L反应瓶中加入50 g(267 mmol)(R)-1-B℃-3-羟基吡咯烷(2),250 mL甲苯,搅拌溶解,加入40.53 g(400.6 mmol)三乙胺,降温至5-15 ℃.滴入71.01 g(320.4 mmol)对硝基苯磺酰氯甲苯溶液,于25-35 ℃反应,TLC监测反应结束(GF254硅胶板,展开剂:乙酸乙酯-石油醚,体积比1∶1).加水100 mL,搅拌,静置分液,有机相再用100 mL饱和碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到淡黄色固体.用80%乙醇溶液结晶,制得白色固体(3)92.5g, 收率93.0%,纯度99.41%;
第二步:于1 L反应瓶中加入80 g(214.8 mmol)化合物3,480 mL乙腈,38.6 g(225.4 mmol)(R)-1-萘乙胺,44.5 g(322 mmol)碳酸钾,搅拌回流反应,TLC监测反应进程(GF254硅胶板,展开剂:乙酸乙酯-石油醚,体积比1∶1).降温至25 ℃,过滤,用 40 mL 乙腈淋洗滤饼,滤液浓缩,剩余物加入116 mL水,116 mL乙酸乙酯搅拌溶解,分液,有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,制得淡黄色油状物(4)71.1 g, 收率 97.2%,纯度 97.6%;
第三步:于500 mL反应瓶中加入60 g(176.2 mmol)化合物4,180 mL甲醇,缓慢加入浓盐酸59 g(581.5 mmol),控温55-60 ℃反应,TLC监测反应进程(GF254硅胶板,展开剂:甲醇-二氯甲烷,体积比1∶1).反应结束后降温至40 ℃,浓缩,剩余物用180 mL异丙醇搅拌分散,10-15 ℃下析晶1 h.过滤,滤饼用60 mL异丙醇淋洗,干燥后得到类白色固体(5)50.8 g, 收率92.1%,纯度98.9%;
第四步:于500 mL反应瓶中加入40 g(127.7 mmol)化合物5,用150 mL水溶解,加入4 mol·L-1氢氧化钠,调pH值为12,15-30 ℃下搅拌反应.反应结束后以甲苯萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液中加入37.3 g(153.4 mmol)对溴苯乙酸乙酯35.3 g(155.4 mmol)碳酸钾,0.86g(3.83 mmol)乙酸钯,3.65 g(7.66 mmol)X-phos, 氮气保护下回流反应18-20 h, TLC监测反应完全(GF254硅胶板,展开剂:甲醇-二氯甲烷,体积比1∶1).反应完毕后降至室温,用水洗涤,分层,有机相加入稀盐酸,15-25 ℃搅拌1 h.过滤,干燥后得到类白色固体(6)41 g, 收率73.2%,纯度98.5%;
第五步:于500 mL反应瓶中加入120 mL纯净水,120 mL乙醇,9.36 g(234 mmol)氢氧化钠,搅拌溶解,升温至55-65 ℃,分批加入40 g(91.1 mmol)化合物6,加毕,升温至60-70 ℃反应1 h, TLC监测反应完全(GF254硅胶板,展开剂甲醇-二氯甲烷,体积比1∶1).加入活性炭2 g, 保温脱色0.5 h, 过滤,滤液使用0.053 mol·L-1的檬酸调pH值为5.5-6.5,缓慢降温至10-15 ℃,保温析晶1 h.过滤,滤饼用乙醇和水淋洗,干燥,得到白色固体(1)31.9 g, 收率93.5%,纯度99.5%.
(R)-1-B℃-3-羟基吡咯烷合成伊万卡塞
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