核苷类化合物的合成方法主要有以下4种:(1)提取天然生物体的RNA和DNA,经过水解,脱磷酸和分离后,得到天然核苷;(2)通过对碱基改造,糖基改造或碱基和糖基双重改造来得到不同的核苷类化合物;(3)碱基和糖基在酶的催化下进行连接;(4)化学-酶合成法.本文以2'-脱氧核糖和溴代胞嘧啶为原料,用对甲苯甲酰基保护糖的羟基,并在糖基和碱基缩合反应中加入TMSOTf确保生成得到目标化合物5-溴-2'-脱氧胞苷.5-溴-2'-脱氧胞苷的合成路线图... 5-溴-2'-脱氧胞苷的合成路线图
仪器与试剂
Reichert-Thermovar 型熔点仪 ; Brukor AVANCE Ⅲ 400 MHz 型核磁共振仪 (DMSO-d6 为溶剂 ,TMS 为内标) ;Waters ACQUITY UPLC H-CLASS-QDA 质谱仪.
2'-脱氧核糖,纯度≥99.0%,芜湖华仁科技有限公司;溴代胞嘧啶,纯度≥98.0%,上海迈瑞尔化学技术有限;氨液的甲醇溶液,上海迈瑞尔化学技术有限;其余试剂均为分析纯或化学纯.
实验操作:
1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基核糖(5)的合成
冰盐浴冷却,将2'-脱氧核糖和无水甲醇200mL加入反应瓶中,搅拌下持续通入干燥氯化氢气体,反应2小时,得化合物3.减压蒸馏除尽甲醇,残余物加入吡啶,4-二甲氨基吡啶和三乙胺,于5℃滴加对甲基苯甲酰氯,滴毕,升温至室温,反应过夜,体系析出白色固体4,过滤,滤液浓缩,残余物加入冰乙酸100mL,持续通入干燥氯化氢气体,过滤,滤饼用甲基叔丁基醚打浆,得白色固体1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基核糖(5),收率70.0%.
3,5-二-O-对甲苯甲酰基-2'-脱氧胞苷(6)的合成
将溴代胞嘧啶,六甲基二硅氮烷(HDMS) 500mL和三甲基氯硅烷(TMSCl) 180mL加入反应瓶中,搅拌使其混合均匀;氮气保护下加热至130℃,回流反应5小时,减压蒸除去多余六甲基二硅氮烷和三甲基氯硅烷,加入二甲苯0.5L,重蒸得米白色油状液体,不经处理直接投入下一步反应.将米白色油状液体,化合物1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基核糖,三氟甲磺酸三甲基硅烷酯0.5mL和二氯甲烷250mL加入反应瓶中,搅拌使其混合均匀,;氮气保护下,反应3小时,加入饱和碳酸氢钾溶液,分液,水相用少量二氯甲烷萃取,合并有机相,依次用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得米白色固体,加入100mL混合溶液(乙醇/水=4/1),于83℃回流反应30小时,减压蒸除溶剂,经硅胶柱层析纯化得白色固体3,5-二-O-对甲苯甲酰基-2'-脱氧胞苷,收率83.0%.
5-溴-2'-脱氧胞苷的合成
将化合物3,5-二-O-对甲苯甲酰基-2'-脱氧胞苷16.22g(35mmol)和氨(7eq.)的甲醇(250mL)溶液加入反应瓶,氮气保护下,搅拌反应过夜,减压蒸除溶剂,用超干甲醇打浆,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,减压蒸除溶剂得白色固体5-溴-2'-脱氧胞苷.
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