报道一,
取2-吡咯烷甲醇(0.300g,1.98mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate,0.650g,1.98mmol)进行反应.待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后,残余物通过Isc℃ombi-FlashCompanion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10%),得到2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯(0.590g,98%).1HNMR(CDCl3,300MHz)δ4.78(brd,1H),4.05–3.90(br,1H),3.67–3.53(m,2H),3.49–3.41(m,1H),3.34–3.26(m,1H),2.00(dddd,1H),1.85–1.72(m,2H),1.60–1.50(m,1H),1.46(s,9H).
报道二,
在0℃在惰性气氛向(R)-吡咯烷-2-基甲醇683(1g,9.88mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.57mL,10.89mmol),然后在相同温度添加B℃-酸酐(2.5mL,10.89mmol);温热至室温且搅拌4h.该反应通过TLC监测;反应完成后,反应混合物用水(20mL)稀释,用1NHCl(10mL)稀释.将水层真空浓缩以得到2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯(1.9g),其为无色浆液,将其用于下一步而不经进一步纯化.TLC:20%EtOAc/己烷(Rf:0.4);1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.74(brd,J＝5.5Hz,1H),4.01-3.98(m,1H),3.73-3.56(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.36-3.33(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.89-1.84(m,2H),1.50(s,9H);
报道三,
在室温下向2.50g(11.6mmol)N-B℃-脯氨酸的50mL无水四氢呋喃溶液中滴加6.0mL(15.8mmol)2.63M硼烷二甲硫醚络合物,然后加热回流2小时,然后在室温下搅拌40小时.然后冷却至0℃,在15分钟内滴加20mL无水甲醇,加热20分钟回流.随后,蒸发溶液,四次加入10mL无水甲醇并再次蒸发.最后在甲醇溶液中加入活性炭,过滤并蒸发至干.产量:2.20g无色油(理论值的94%)
报道四,
步骤A:吡咯烷‑2‑基甲醇的制备:向DL‑脯氨酸(100g,869mmol)在MeOH(1500mL)中的溶液在0℃下缓慢添加S℃l2.将反应混合物在室温下搅拌过夜.将反应混合物减压浓缩以得到粗料,所述粗料再次溶于THF(1700mL).向该混合物在0℃下分批添加LiAlH4(132g,3.47mol).将所得混合物在60℃下加热过夜.将过量的LiAlH4用KOH淬灭.将反应混合物过滤并将固体用MeOH(1000mL)洗涤.将组合的有机层干燥,过滤并减压浓缩以得到粗料,所述粗料通过蒸馏提纯以提供15.8g(18%)吡咯烷‑2‑基甲醇.
步骤B:2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯的制备:向吡咯烷‑2‑基甲醇(505mg,4.99mmol)和TEA(1.0g,9.9mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加B℃2O(1.31g,6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液.将反应混合物在室温下搅拌3小时.将反应混合物用水(100mL)淬灭并用CH2Cl2萃取.将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以得到粗料,所述粗料通过硅胶快速柱层析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶100)提纯以提供14.2g(48%)2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯.检测LCMSESI(+)m/z202(M+1).
应用
2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯可用于制备TOLL样受体调节剂(1E,4E)‑2‑氨基‑N‑丙基‑N‑(吡咯烷‑2‑基甲基)‑8‑(4‑(吡咯烷‑1‑羰基)苯基)‑3H‑苯并[b]氮杂‑4‑甲酰胺.
近来报道,某些具有抗病毒活性的咪唑并喹啉化合物为TLR7和TLR8的配体(HemmiH.等人.(2002)Nat.Immunol.3:196‑200;JurkM.等人.(2002)Nat.Immunol.3:499).咪唑并喹啉是具有抗病毒和抗肿瘤性质的免疫细胞的有效合成活化剂.使用来自野生型和MyD88‑缺乏的小鼠的巨噬细胞,Hemmi等人最近报道,两种咪唑并喹啉‑咪喹莫特和瑞喹莫德(R848)‑诱发肿瘤坏死因子(TNF)和白介素‑12(IL‑12)并只激活野生型细胞内的NF‑icB,与通过TLR激活一致(HemmiH.等人(2002)Nat.Immunol.3:196‑200).来自缺乏TLR7但不缺乏其它TLR的小鼠的巨噬细胞未产生响应这些咪唑并喹啉的可检测的细胞因子.另外,咪唑并喹啉诱发剂量‑相关的脾B细胞的增殖和来自野生型而不是TLR7‑/‑小鼠的细胞中的胞内信号传导级联的激活.荧光素酶分析确定人TLR7,而不是TLR2或TLR4,在人胚肾细胞中的表达导致响应瑞喹莫德的NF‑KB激活.Hemmi等人的发现因此表明这些咪唑并喹啉化合物为TLR7的非天然配体,其可通过TLR7诱发信号传导.近来报道,R848也是人TLR8的配体(JurkM.等人(2002)Nat.Immunol.3:499).
考虑到调节Toll样受体的化合物的巨大治疗潜能,且不论已完成的工作,对于扩展它们的用途和治疗益处仍存在实质的进行中的需求.
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