步骤一,1,4-环氧-5-甲氧基-1,4-二氢萘(±1)的制备
将3-氯甲氧基苯(25.2 g,177 mmol),二异丙胺(2.5 mL,6.2 mmol)和呋喃(70 mL)在THF(600 mL)中的溶液冷却至10℃,然后将正丁基锂(用注射泵在4小时内加入74mL,65 mmol,在己烷中的2.5M),加完后,用饱和氯化铵水溶液淬灭反应,并用乙醚(3×200 mL)萃取.分离,干燥(Na2SO 4)并浓缩,得到粗品(±)-1.将粗产物通过短硅胶色谱过滤,用在戊烷中的10%乙酸乙酯洗脱.将半纯化的产物浓缩,并从戊烷/二乙醚中重结晶,得到标题化合物(13.7g,46%),为白色固体.
步骤二,反式-2-(苄基(丙基)氨基)-5-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇(3a)和顺式-2-(苄基-(丙基)氨基)-8-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇(3b)的制备
通用方法1:在室温下将铑(I)盐,配体和添加剂的THF溶液搅拌10分钟.加入亲核试剂和双环烯烃在THF中的溶液,并将所得混合物在所述温度下搅拌所述时间.认为反应完成后(TLC分析),将反应混合物冷却至环境温度,浓缩并通过快速柱色谱法直接纯化.反式-2-(苄基(丙基)氨基)-5-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇(3a)和反式-2-(苄基-(丙基)氨基)-8-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇(3b)根据通用方法1使用[Rh(cod) 2 OTf](1 mol%),(S,R)-PPF-Pt-Bu 2 (1.5 mol%),NH 4 BF 4 (1.0当量)制备. N-丙基苄胺(1.5当量)和(±)-1(5.0 g,1当量)的THF(20 mL)溶液在60℃下放置5天.将其在戊烷中的3%至15%乙酸乙酯中洗脱)得到油状的3a(4.64 g,50%,93%ee),在静置时固化,而在白色固体中固化3b(4.08 g,44%,98%ee).
步骤三,(1S,2S)-2-(苄基(丙基)氨基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(S1)的制备
室温下,向3a(3.95 g,12.2 mmol)和甲苯磺酰肼(11.4 g,61.1 mmol)的THF(160 mL)溶液中加入H 2 O(160 mL),然后加入NaOAc(10.0 g,122.2 mmol). 在装有对大气开放的回流冷凝器的烧瓶中于80℃(外部)剧烈搅拌.反应完成后,加入饱和K 2 CO 3 水溶液(10 mL),分离有机层,并用H 2 SO 4 萃取水层 乙醚(3 x 50 mL).将合并的有机物干燥(Na 2 SO 4)并浓缩,得到粗品S1.将粗产物通过硅胶塞过滤(用戊烷中的10%乙酸乙酯洗脱),得到标题化合物(3.97) g,定量)为在冰箱中固化的油.
步骤四,(1S,2S)-5-甲氧基-2-(丙基氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(S2)的制备
在用Ar吹扫过的S1(2.0 g,6.15 mmol)的乙酸乙酯(20 mL)溶液中,加入10%钯/碳(300 mg).反应物装有一个装有H 2 的气球,并用H 2 /回填3次 确认反应完成(TLC,6小时)后,使用吸气器压力抽空反应容器10分钟,并在硅藻土垫上过滤悬浮液,用乙酸乙酯自由洗涤.浓缩收集的溶剂得到标题 化合物(1.34g,93%),为白色固体,其分析纯,无需进一步纯化.
步骤五,[(1S,2S)-1-羟基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基]-氨基甲酸丙基叔丁酯(10)的制备
将二碳酸二叔丁酯(983 mg,4.51 mmol)在THF(4 mL)中的溶液添加到S2(1.95 g)在THF(20 mL)中的室温溶液中,将所得混合物加热至70℃ 过夜,然后浓缩,得到标题化合物10(1.44g,定量),为无色油,其为分析纯,无需进一步纯化.
步骤六,((1S,2S)-1-羟基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(11)的制备
将化合物10(780mg,2.33mmol,1.0当量)溶解于DCM(20mL)中,并加入FeCl 3 ·6H 2 O(189mg,0.70mmol). 将反应混合物在室温下搅拌直至反应完全(TLC),然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5 mL)淬灭.分离有机层,水层用DCM(3×20 mL)萃取. 干燥(Na 2 SO 4),真空浓缩并通过硅胶塞过滤(洗脱50%乙酸乙酯,戊烷).浓缩洗脱液,得到标题化合物11(600mg,99%),为无色油.
步骤七,(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐(12-HCl)的制备
将11(147 mg,0.6 mmol),10%钯碳(30 mg),2N HCl(0.3 mL)的EtOH(6 mL)混合物在35 psi下氢化过夜. 过滤并蒸发溶剂后,然后从乙醚/乙醇中重结晶,得到产物12-HCl,为白色固体(140mg,97%).
步骤八,(6S)-(-)-5-羟基-N-丙基-2-氨基四氢萘盐酸盐(S3)的制备
通过注射器向在40℃下的12(游离碱,109mg,0.50mmol)的DCM(5mL)溶液中滴加BBr 3 (1.2mL,1.2mmol,1.0M的DCM溶液). 将反应在该温度下搅拌2小时,并在过夜下加热至室温. 用饱和碳酸氢钠水溶液小心地淬灭后,将混合物用DCM(3x)萃取,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到标题化合物S3(99mg,97%).
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