现有合成的缺点
目前,D‑脯氨酸的制备方法可以分为化学法和生物法两种.化学法目前工业上主要是通过采用化学不对称转化技术制备,该技术是以L‑脯氨酸为原料,正丁醛为催化剂,在 正丁酸溶剂中与L‑酒石酸反应制备D‑脯氨酸‑L‑酒石酸盐,然后在甲醇中用氨水处理得到产品,该方法主要存在生产成本偏高,环境污染大等问题;另一种化学方法是以吡咯烷‑2‑甲醛为原料,不对称还原为D‑脯氨醇,然后氧化为产品,但是该方法需要采用昂贵的原料和手性金属催化剂,它的对映体过量(enantiomeric excess, ee)值也不高.
生物法制D‑脯氨酸的方法主要有生物不对称合成法制备,生物拆分法制备,对映选择性降解法制备D‑脯氨酸.其中,生物不对称合成法主要是以L‑精氨酸为原料,化学合成 L‑Cl‑精氨酸,利用微生物菌体将其水解为(S)‑5‑氨基‑2‑氯戊酸,然后自动反转,关环为D‑ 脯氨酸,该路线成本非常高,不适合工业化应用;生物拆分法主要是利用一种特异性的酶去作用于DL‑脯氨酸衍生物中的L‑脯氨酸衍生物,而产品衍生物得到保留.L‑脯氨酸衍生物被酶催化后还原为L‑脯氨酸,分离出的L‑脯氨酸可作为制备DL‑脯氨酸的原料;对映体选择降解法制备主要是以DL‑脯氨酸为原料,通过特定微生物在培养基中生长的同时降解DL‑ 脯氨酸中的L‑脯氨酸,产品得到保留.该法的优点是环境污染较轻,但是制备的产量较低,依赖于底物DL‑脯氨酸原材料,所制备成本高,无法工业化应用.
新合成方法
周晶辉提供了一种生物酶法催化+化学法合成D‑脯氨酸的路线,相比单一的化学法和生物催化方法,选用了更为廉价易得的底物L‑谷氨酸作为前体物质,不受原材料来源限制,酶法催化步骤反应完全,得率更高,化学法反应完全,产物手性纯度更高,为一条全新的合成路线.
将反应液超滤除去酶液 后,加入100mL甲醇溶液进行酯化反应,在搅拌下缓慢滴加98%硫酸10mL,保持温度65‑70 ℃,反应2h,至反应液全部变清,低温冷却至5‑10℃,用5mol/LNaOH调节pH＝7.5‑8.0,收集沉淀;将沉淀用二氯甲烷充分溶解后,转入带有冷阱的三口烧瓶中,降温至‑10℃,然后用N2引流光气至反应瓶中进行反应,当所有光气加入完毕后,在‑10℃下继续搅拌1h,然后升 温至室温,并在室温下搅拌12h,随后停止反应,用氮气吹干溶液及残留光气,真空浓缩得油状物,将所得油状物加入50mL 3mol/L盐酸,加热回流12h.冷却后,将混合物真空浓缩,再溶于水中,并通过强酸型阳离子交换树脂,用水洗脱产物,直到洗脱液不再呈酸性.收集洗脱液后冷冻干燥后,得D‑脯氨酸.
D‑脯氨酸的合成
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