步骤1:2-(3-(3-氯苯基)丙烯酰胺基)乙酸(E)甲酯
向在二氯甲烷(10mL)中的(E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸(1.0g,5.48mmol)中加入无水二甲基甲酰胺(DMF)(0.08mL,1.0mmol),将该溶液冷却至0℃,然后滴加草酰二氯(0.57mL,6.53mmol),使反应升温至室温,两小时后,将反应混合物重新冷却至0℃,并将甘氨酸甲酯的HCl盐(1.38g,10.99mmol)和二异丙基乙胺(DIEA,3.8mL,21.92mmol)的混合物冷却至0℃,缓慢加入二氯甲烷(10mL),将反应在室温搅拌过夜.真空除去溶剂,得到粗产物,将其通过快速色谱纯化(AcOEt/Hex10-100%),得到标题化合物1.19g(86%).ESI-MS(m/z):254,[M+1]+.
步骤2.(E)-2-(3-(3-(3-氯苯基)丙烯酰胺基)乙酸
向(E)2-(3-(3-(3-氯苯基)丙烯酰胺基)甲基乙酸甲酯(1.553g,6.14mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入2.0NNaOH(6.2mL,12.4mmol),将混合物在室温搅拌1h,之后分析型HPLC表明反应完成,用1NHCl溶液酸化混合物,真空除去溶剂,得到粗产物,其无需进一步纯化即可用于下一步.ESI-MS(m/z):240,[M+1]+.
步骤3.(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[2-[甲基(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氨基]-2-氧代乙基]-2-丙烯酰胺
向(E)-2-(3-(3-氯苯基)丙烯酰胺基)乙酸(31.5mg,0.13mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加DIEA(52mg,0.4mmol)和HATU(50mg,0.13mmol),将混合物搅拌5分钟,然后加入4-(甲基氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物盐酸盐(26mg,0.13mmol).将反应混合物在室温搅拌30分钟,通过分析型HPLC监测完成反应,真空除去溶剂,得到粗产物,将其通过制备型HPLC(乙腈/MeOH(1:1)/水40〜100%)纯化,得到标题化合物(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[2-[甲基(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氨基]-2-氧代乙基]-2-丙烯酰胺24.6mg(49%).
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