在5L反应烧瓶中,将关键中间体(S)-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-2-(3-甲氧基丙基)-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物(106g,0.342mol)加入2.7L四氢呋喃中溶解,在氮气保护下冷却至-70℃,并加入正丁基锂(770ml,2.5M,2.3eq).添加完成后,保持上述温度,向其中引入SO2,直至系统的pH值为3-4,然后自然升至室温并搅拌过夜.向其中加入500mL水,冷却至0-5℃,一次加入三水合乙酸钠固体(280g,2.05mol)和羟胺磺酸(155g,1.37mol),溶于600mL水中,继续搅拌15小时,加入500mL用乙酯萃取三次的乙酸,合并有机相,用饱和碳酸氢钠洗涤,干燥并浓缩至干,加入600mL二氯甲烷,搅拌结晶,过滤得到滤饼,用甲醇/水重结晶一次得到白色固体,干燥至恒重,得到81g关键中间体B,(S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物.光学纯度大于99.5%,收率为66.1%.
(S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的合成
化合物(Vl)的环化可以使用手性还原剂如(+)-二异丙基苯硼烷(DIPCI)进行,以便通过立体选择性还原获得化合物(VII)的所需异构体.将化合物(Vl)(21Og,0.484摩尔)悬浮在叔丁基甲基醚(15vol)中,并在氮气气氛下搅拌.将搅拌的悬浮液冷却至-400℃,并在30分钟内通过套管加入(+)-二异丙苯硼烷(DIPCI)(762g(60-65%在己烷溶液中),1.063摩尔).观察到温度升高(高达-300℃).将反应混合物在-25至-20℃下保持3.0至4.0小时,并通过TLC[流动相乙酸乙酯:己烷,3:7]进行监测.还原完成后,在15-20分钟内从加料漏斗中加入1 M氢氧化钠水溶液(20体积).将反应混合物在25-30℃下搅拌过夜,并通过TLC[流动相乙酸乙酯:己烷,1:1]监测完成情况.完成后,分离水相和有机相,用叔丁基甲基醚(4.0体积)萃取水相,用5N盐酸溶液酸化至pH 1,用乙酸乙酯(3 x 6.0体积)萃取.合并的乙酸乙酯提取物用饱和盐水溶液(2 x 2.5体积)洗涤,用硫酸钠干燥并过滤.在减压下将有机层完全蒸馏(低于500℃).获得的粗产物是淡黄色糖浆.化合物(VIl)(S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的收率:112g(65.2%)或者,步骤(f)也可以使用非手性还原剂如四氢硼烷钠进行.在这种情况下,必须进行后续的光学拆分步骤,即去除不需要的异构体.
(S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的合成2
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