方法一:
在1L瓶中加入300ml THF(,密度0.8892,3.7mol),10%丁基锂溶液0.39mol(250g)和2,2,6,6-四甲基哌啶(0.39mol 56g),在-10℃下滴加3-氯-4,5-二氟苯(99.8%)0.3mol(58g)(溶剂与3-氯-4,5-二氟苯的摩尔比为12.3∶1),搅拌约30min,冷却至-90℃通CO2气体,通到饱和.CO2饱和后开始自然升温度.升至内温为-10℃时加400ml稀盐酸,到PH＜1,分出了上层有机层,水层用乙醚萃取,有机层经水洗,干燥,蒸除溶剂,得到产品71克,产品为米黄色.经重结晶后,得到59克白色产品3-氯-4,5-二氟苯甲酸,HPLC含量99.4%,原料到产品的摩尔收率＝88.9%.
方法二:
于反应容器中加入3-氯-4,5--二硝基甲苯,水,调节pH值到7,搅拌加热至75℃.分批加入高锰酸钾,硫酸镁和相转移催化剂.加入完毕后继续在恒温下搅拌反应3小时.趁热过滤,热水洗涤滤饼.合并滤液,用35%的盐酸酸化至pH值2-3,有大量白色沉淀待晶体析出完全后抽滤,洗涤,重结晶,干燥得白色晶体为3-氯-4,5-二硝基苯甲酸.3-氯-4,5-二硝基甲苯与高锰酸钾的物质的量的比为2.4:1.该步骤的产品收率为90.7%.
于反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺,加热至100-110℃,预热0.5-1h.在搅拌下加入已干燥的无水氟化钾,保持温度预热0.5-1h.尔后迅速地将3-氯-4,5-二硝基苯甲酸和十六烷基三甲基溴化铵一次加入反应容器,继续加热至120℃,保持温度并继续搅拌反应.回流反应7h后,蒸馏回收溶剂,再将反应液用水蒸气蒸馏.收集的馏分为白色乳状液,静置一段时间后油状的目的馏分基本沉于底部,倾去上部的白色清液,油状物冷却析出白色结晶得粗产物;对粗产进行重结晶,抽滤,洗涤,干燥得白色晶体为3-氯-4,5-二氟苯甲酸.3-氯-4,5-二硝基苯甲酸与氟化钾的物质的量的比为2.7:1.该步骤的产品收率为72.4%.
方法三:
向反应瓶中加入961g浓硫酸(9.816mol)和160g4,5-二氟苯甲酸(1.014mol),降温至0℃,分批加入189.5g氯代丁二酰亚胺(1.066mol),在20-25℃保温8小时,加入1283g水淬灭,过滤干燥,得粗品240g(HPLC%:95.9%,其中二溴物1.8%);加入640g甲醇(19.97mol)中回流反应5小时,减压蒸馏除除溶剂后收集80℃馏分;将此中间体加入20%氢氧化钠水溶液242g(1.2mol)中回流10小时,10%盐酸540g(1.48mol)酸化,过滤,干燥得195g白色固体3-氯-4,5-二氟苯甲酸,收率80%,HPLC%:99.7%.
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