a)L-丝氨酸甲酯盐酸盐先与B℃酸酐反应,接着与叔丁基二甲基氯硅烷反应形成2-(叔丁基二甲基硅基)噻唑;
b)N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二甲基硅基)-L-丝氨酸甲酯与硼氢化钠还原形成叔丁基(R)-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸;
c)叔丁基(R)-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸与氯化亚砜反应,再被三水合氯化钌和高碘酸钠氧化形成式A化合物.
如无特别说明,上述步骤a),b)和c)中涉及反应要素的特征均采用可现有技术中技术手段进行.
步骤a)中与B℃酸酐的反应中还采用有机碱.所述有机碱用于中和反应过程汇总产生的酸.如添加三乙胺,二异丙基乙胺,4-二甲氨基吡啶,无机碳酸钾,碳酸钠,碳酸氢钠.优选地,采用三乙胺.
步骤a)中与B℃酸酐的反应还采用有溶剂.所述的溶剂是有机溶剂,为作为反应介质的油液.所述溶剂选自乙酸乙酯,四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种.优选地,所述溶剂为二氯甲烷.
优选地,步骤a)中,所述与B℃酸酐反应的反应温度为-5-80℃.
更优选地,步骤a)中,所述与B℃酸酐反应的反应温度为10-25℃.
更优选地,与B℃酸酐反应结束后,经抽滤,加水分液,有机相洗涤,干燥.
与叔丁基二甲基氯硅烷的反应还加有有机碱,所述有机碱选自三乙胺,二异丙基乙胺和 咪唑中的一种或多种.优选地,所述有机碱为咪唑.所述有机碱用于中和步骤a)反应中产生的酸.
与叔丁基二甲基氯硅烷的反应中还采用有溶剂;溶剂优选为二氯甲烷.
与叔丁基二甲基氯硅烷的反应中的反应温度为-5-80℃.优选为-5-5℃.更优选为0℃.
步骤a)结束后还包括后处理步骤.一般地,所述后处理为采用盐酸淬灭反应,分液,用二氯甲烷萃取水相,合并有机相,干燥,除去溶剂.
步骤b)中,所述反应的反应温度为-40-10℃.更优选地,反应温度为0-10℃.
步骤b)中反应中还采用有溶剂,所述溶剂选自四氢呋喃,甲醇和乙醇中的一种或多种. 优选地,所述溶剂为乙醇.所述的溶剂为有机溶剂,为作为反应介质的油液.
步骤b)中硼氢化钠采用分批加入到反应体系中.
更优选地,步骤b)中溶剂选自四氢呋喃,甲醇和乙醇中的一种或多种.
优选地,步骤b)中,反应后还包括后处理工艺.用于分离出产物.如采用萃取,洗涤, 干燥浓缩等工艺.
步骤c)中,反应体系中还包括溶剂,所述的溶剂是有机溶剂,为作为反应介质的油液.更优选地,所述溶剂选自乙酸乙酯,四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或几种.更优选地,所述溶剂为二氯甲烷.
步骤c)中,还包括反应后处理工艺.用于分离出目标产物.如采用洗涤,干燥和分离等后处理技术手段.
步骤c)中反应的反应温度为-50-30℃.
步骤c)中与氯化亚砜反应结束后还包括后处理步骤.所述后处理步骤包括加水淬灭反应,分液,有机相洗涤.
在与三水合氯化钌反应前,还包括加入高碘酸钠水溶液的步骤.优选地,所述高碘酸钠水溶液的浓度为10%.
步骤c)中与三水合氯化钌反应的反应温度为-50-0℃. 参考资料
夏正策. 达拉菲尼及其衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[D]. 2016.
李尚立, 董玉军, 丁杨. 一种制备心力衰竭药物中间体的方法:, 2018.
产品链接: CAS No. 137382-38-8››联系我们可以获取更多内容.
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