关于(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷的合成目前主要以L-苹果酸为原料,经环化,还原,过磺酰化及脱保护等反应合成,总收率31.45%,其结构经甲胺基是利用3原有的羟基直接引入,避免了二甲胺基手性中心的构建,还对中间体6(S)-1-苄基吡咯烷的合成进行工艺优化,收率达90%,通过取代和还原以87%的收率合成(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷,对该中间体的合成具有重要的借鉴意义.其合成反应式... (3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷合成反应式
4 的合成
在反应瓶中依次加入L-苹果酸和二甲苯,搅拌使其溶解,加入苄胺,于室温反应90分钟,氮气保护下,于150 ℃反应8小时,蒸馏除去二甲苯,少量残余二甲苯用乙酸乙酯带出,加入苯,回流 30分钟, 冷却至室温,抽滤除去杂质,滤液浓缩,用乙酸乙酯/ 石油醚(V/ V ＝1/1)重结晶得白色固体粉末.
(S)-1-苄基吡咯烷(6)的合成
冰盐浴冷却下,将四氢铝锂分批加至新蒸四氢呋喃中,搅拌下缓慢滴加化合物4的四氢呋喃溶液,滴毕(防止反应剧烈放热),反应 1 小时,回流反应 8 小时(薄层色谱检测原料消失), 冷却至室温,置于冰盐浴中,加甲醇淬灭过量四氢铝锂,并加入氢氧化钠水溶液,析出黄绿色固体,于室温静置1 小时, 过滤,用母液洗涤滤饼,合并滤液和洗液,蒸干,依次用乙酸乙酯和饱和食盐水洗涤,干燥得(S)-1-苄基吡咯烷,为黄色油状液体.
(S)-1-苄基吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯(7)的合成
将化合物 6(S)-1-苄基吡咯烷溶于新蒸叔丁基甲基醚中,加入 1,4-二叠氮双环[2,2,2]辛烷,冰盐浴冷却,分4 批加入对甲基苯磺酰氯,加毕,反应1 小时,撤去冰浴,于室温反应 11 小时(薄层色谱检测原料消失), 减压抽滤,滤液蒸干,用二氯甲烷和水萃取,滤液浓缩得淡黄色油状液体,经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/ 石油醚 ＝ 1/5) 纯化得 化合物7,即(S)-1-苄基吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯.
(R)-1-苄基-3-N,N-二甲氨基吡咯烷(8)的合成
将(S)-1-苄基吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯溶于乙腈中,冰盐浴冷却,依次缓慢滴加二甲胺和三乙胺,滴毕,反应 1 小时,回流反应 6 小时(薄层色谱检测原料消失),减压蒸除溶剂,用二氯甲烷(3 × 30 ｍL)萃取,浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/ 石油醚 ＝1/8) 纯化得 化合物8,即(R)-1-苄基-3-N,N-二甲氨基吡咯烷.
(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷的合成
在反应瓶中依次加入(R)-1-苄基-3-N,N-二甲氨基吡咯烷,无水乙醇, 20%钯碳和稀盐酸,通入氢气,搅拌下于室温反应 3 小时(薄层色谱检测原料消失), 加入稀盐酸,于室温反应 1 小时(薄层色谱检测原料消失), 过去除去催化剂,滤液蒸干,用乙醇重结晶得灰白色固体 (3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷.
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