目前报道的制备方法较少.本发明公开了一种2-氯-4-甲基嘧啶的制备方法,通过价格低廉,易购的丙二酰胺为原料制备.该方法没有使用到昂贵的物料,反应条件温和,设备简单,EHS 风险小,成本低廉,适于规模化生产. 2-氯-4-甲基嘧啶的合成反应式
实验操作:
制备 2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(VI)
向反应瓶中加入500mL甲醇,降温至0-5℃,加入118.6 g甲醇钠,搅拌至基本澄清,加入102.1g丙二酰胺,搅拌,升温至35℃,加入153.7g乙酸甲酯,加完后,搅拌30 分钟,升温至65-70℃回流 15小时.反应完后,降温至25-35℃,滴加100 mL甲叔醚,滴完降温至5-10℃,搅拌后过滤 ,用甲叔醚淋洗滤饼,过滤完毕后,将固体转移至单口瓶,减压浓缩.加入水,搅拌至溶清,加入浓盐酸调节 pH=1-2,过滤,得滤饼 95g.滤饼加入乙酸乙酯 250 mL,加热至回流,搅拌,过滤,减压浓缩至恒重,得灰白色固体 118,4g,收率 65.8%,HPLC 94.3%.
制备2,4-二氯-6-甲基嘧啶(V)
向反应瓶中加入三氯氧磷144.1g,搅拌加入 2-三氟甲基-4,6-二羟基嘧啶 36g,搅拌,降温至 5-10℃滴加三乙胺 55.4 mL,滴完升温至 100-105℃反应4小时,中控反应合格后,控制 0-5℃将反应液加到冰水中,搅拌后,再加入二氯甲烷搅拌分层,水相中加入二氯甲烷提取,合并有机相,洗涤,过滤 ,干燥得到粗品.将粗品蒸馏,收集蒸出的产品,无色液体31.4g,收率 72.4%,HPLC 99.9%.
制备2-氯-4-甲氧基嘧啶(III)
向反应瓶中加入甲醇 100 mL,降温至 0-5℃,分批加入甲醇钠 7.8 g,搅拌 10 分钟至基木溶清,备川.再向另一反应瓶中加入甲醇100m和46-三氯-2-三氟甲基嘧啶 27.2 g,10-20℃滴加配制好的甲醇钠甲醇溶液,30-35℃搅拌5小时,原料反应完,将反应液过滤,滤饼50ml甲醇淋洗,滤液合并,溶液中加入10% 钯碳2 g,三乙胺14 g,氮气置换,常压通氢气,25-35℃搅拌 15 小时,中控反应完,将反应液过滤,用 50 mL 甲醇淋洗滤饼.滤液于减压浓缩至恒重,得到淡黄色固体 24 g,两步粗收率 107%.
制备2-羟基-4-甲基嘧啶(II)
向反应瓶中加入氢溴酸40mL,搅拌加入2-氯-4-甲氧基嘧啶 27.2 g.升温至60-70℃搅拌5小时,中控反应合格后,降温至 25-35℃过滤,向滤液中滴加氢氧化钠溶液调节 pII=2-3,析出固体,降温至 5-10℃搅拌,过滤,滤饼烘干至恒重,得到白色粉末固体 16.1 g,HPLC 95.9%,收率65.6%.
制备2-氯-4-甲基嘧啶(I)
向反应瓶中加入三氯氧磷10g,搅拌,加入2-三氟甲基-4-羟基嘧啶 3.5 g,20-30℃滴加 2.2g三乙胺.升温至100-105℃搅拌反应3小时,中控反应合格后,将反应液降温至0-5℃缓慢滴加到冰水中,控温搅拌 30 分钟.再加入二氯甲烷萃取,静置分层,水相再加二氯甲烷萃取一次,合并有机相合,洗涤,减压浓缩至恒重,得到棕黄色液体 3.4 g,HPLC 97.9%,收率 87%.
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