报道一,
氮气保护下在50L反应釜中依次加入邻氟溴苯14kg(22.9mol),THF20L,降温至-70℃.控温-70℃以下滴加n-BuLi6.8kg,滴完后于-70℃以下搅拌0.5小时.控温-70℃以下滴加硼酸三异丙酯4.75kg,滴完后自然回温过夜.倒入20L(1N)稀盐酸中,分液,水相再用EA10L萃取一次.合并有机相,用饱和食盐水10L洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得化合物2-氟苯硼酸22.4kg,收率85%.
报道二,
将2-氟苯硼酸(1当量)溶于有机溶剂(四氢呋喃,8mL/g),再加入碱性配体PMDTA(五甲基二乙烯三胺,CAS#:3030-47-5,1.1当量)混合均匀作为溶液A.正丁基锂(22.5wt%正己烷溶液,1.6当量)不做任何稀释作为溶液B.硼酸异丙酯(2.0当量)用THF(2mL/g)稀释作为溶液C.
按照所示将连续反应设备安装调试好,溶液A,溶液B和溶液C依次与物料泵11,第二物料泵13及第三物料泵41相连,并通过自动打料系统自动控制流速.溶液A的输送管路有单向阀12,溶液B的输送管路有第二单向阀14(防止倒流,溶液C根据需要决定是否安装单向阀).
按照设定好的流速,将溶液A通入预冷装置10,将溶液B通入第二预冷装置20进行预冷(溶液C根据温度需要决定是否安装预冷装置),然后将遇冷后的溶液A和溶液B通过在线混合装置30混合,得到混合液.
将上述混合液输送至连续化锂化反应装置40(盘管反应器)中进行连续化锂化反应过程,得到锂化产物,整个过程原料的停留时间为30min.
连续化锂化反应完毕后,将上述混合液及溶液C输送至连续硼酸化反应装置50(盘管反应器)中进行连续硼酸化反应,反应原料的停留时间为30min.预冷装置10,第二预冷装置20,连续化锂化反应装置40和连续硼酸化反应装置50均通过低温制冷系统降温,且预冷装置10,第二预冷装置20及连续化锂化反应装置40的外浴温度为-90℃,连续硼酸化反应装置50的外浴温度为-85℃.
连续硼酸化反应完毕后,将反应体系输送至淬灭装置60(连续搅拌釜式反应器),同时加入淬灭剂(12wt%盐酸水溶液)已将体系的pH调至2.5进行淬灭,控温30℃以下.
淬灭后得到的体系通入萃取装置80(连续萃取柱)用第二有机萃取剂(乙酸乙酯,4mL/g)进行连续萃取,将目标产物转移至有机相中,然后将上述有机相通入浓缩装置70(薄膜蒸发器)进行浓缩(温度为35℃,真空度为0.1MPa),浓缩时间为30min,以将有机溶剂(四氢呋喃)去除,再将剩余的水相输送入级连续析晶反应装置91中.
同时向级连续析晶反应装置91中连续泵入反溶剂(正庚烷,5mL/g)进行酸化析晶,得到析晶体系,控制体系温度为0-30℃,析晶时间为1h.然后将上述析晶体系溢流入第二级连续析晶反应装置92中进行降温析晶,得到所需的2-氟苯硼酸,控制体系温度为-5-10℃,析晶时间为4h.分离后,将产品2-氟苯硼酸在30℃氮气保护下干燥至接近恒重即得到目标产物,分离收率86wt%.
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