第1步,2,4-二氯-5-氟苯乙酮
将2,4-二氯氟苯23.9g(0.145mol)和无水AlCl348.3g(0.36mol)投入反应瓶中,在搅拌下滴加新蒸馏的AcCl13.5ml(0.22mol),滴加速度以内温不超过40℃为宜,滴完后于同温度下搅拌1.5h,再于120-125℃搅拌2h.倾入150g碎冰中,放置.分出油层,水层用氯仿50ml×3提取.有机层合并,以无水Na2SO4干燥.用22×2.5cm的填料柱,先常压回收氯仿后,减压收集90-94℃/0.27kPa馏份,得无色液体2,4-二氯-5-氟苯乙酮24g(80%).置冰箱中过夜后固化,过滤,真空干燥器中干燥,得白色结晶,mp32.5-34.5℃.
第2步,α-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯
将54%的NaH10g和(MeO)2CO19g及甲苯190ml投入反应瓶中,搅拌并加热,当内温达到50℃时,开始滴加2,4-二氯-5-氟苯乙酮20g,约20min滴完.滴完后升温至回流1h,冷却至10℃以下,滴加硫酸二甲酯27g和DMF16g的复合物,搅拌反应2h.升温至85℃搅拌反应1h.加水分层,分出有机层,水层于室温在搅拌下加入对氟苯胺11g,搅拌反应1h.冷冻,分层,滤出固体,干燥得α-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯30.6g.
第3步,7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将α-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯70g和520ml氯苯投入反应瓶中,搅拌并加热,当内温达到70℃时,开始滴加60%的NaH11g和氯苯60ml地混合物,约2h滴完.于同温度下再搅拌10h.加入少量水,再加入15%的NaOH溶液115g,升温至回流2h,稍冷,用30%盐酸中和pH1-3,放置过夜,过滤,洗涤,干燥得7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸53.5g,收率87.9%.
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