报道一,
步骤‑1:3‑氟吡啶‑2‑羧酸锂(B)
将240mL甲基叔丁基醚(MTBE)和18.55mL的N,N,N’,N’‑四甲基 乙二胺(TMEDA)在氮保护气氛下放入反应烧瓶并冷却到‑70℃至‑60℃. 80mL正丁基锂(1.6M,己烷中)在搅拌下滴加至冷却的物料中.反应混合物(RM)温度在‑70℃至‑60℃保持1小时.RM冷却至‑75℃,然后滴加10g的3‑氟吡啶(在10mL的MTBE中),并且保持温度范围为‑75℃ 至‑70℃.在相同的温度下将RM搅拌4小时.同时,在另一个反应烧瓶 中,添加100mL四氢呋喃(THF)并冷却至‑70℃,随后鼓泡CO2气体1 小时.使用套管滴加锂化的3‑氟吡啶溶液(3‑氟吡啶+正丁基锂+MTBE中 TMEDA的混合物)至该溶液,保持反应温度低于‑70℃(‑70℃至‑60℃). 鼓泡CO2气体持续又一个小时然后缓慢使反应温度达到+30℃.将产生的 固体过滤,干燥并且用100mL的1∶1THF∶MTBE洗涤,然后在45℃下 真空干燥,获得14.5g标题的化合物.
将以上干燥的物质(14.5g)加入至反应烧瓶,在室温并搅拌下将29 mL甲醇添加至该反应烧瓶,然后缓慢添加145mL异丙醇(IPA).反应 温度在10℃至15℃保持30分钟,然后将获得的固体过滤并在真空下干燥,获得12g纯3‑氟吡啶‑2‑羧酸锂.
步骤‑2:3‑氟吡啶‑2‑甲酰胺(C)
50g的3‑氟吡啶‑2‑羧酸锂(B),1.5mL的N,N‑二甲基甲酰胺(DMF) 以及1.15mL的THF放入反应烧瓶中并冷却至0‑5℃.滴加74mL乙二酰氯并在0‑5℃下搅拌反应物2小时.反应完成后,氨气在RM中鼓泡2小 时然后将反应物放入RT并搅拌30分钟.过滤RM并用100mL的THF 洗涤.用300mL的THF搅拌残留物,过滤并用50mL的THF洗涤.合并的滤液在真空下蒸馏至残留物体积为100mL.450mL二异丙醚(IPE) 在室温并搅拌下滴加至浓缩物中.30分钟后,过滤获得的固体,用100mL 的IPE洗涤并在真空中在40℃至45℃下干燥8小时,获得30g的3‑氟吡啶‑2‑甲酰胺(C).
步骤3:2-氰基-3-氟吡啶(D)
30g的3‑氟吡啶‑2‑甲酰胺(C),120mL的THF以及768.5mL的 TEA放入反应烧瓶并冷却至0‑5℃.向该混合物滴加72.2mL三氟乙酸酐 (在30mL的THF中)30分钟,保持反应温度低于5℃(0℃至5℃) 并且RM在低于10℃(5℃至10℃)温度下搅拌2小时30分钟.反应 完成后,150mL的20%Na2CO3溶液滴加至RM,同时保持温度低于10℃ (5℃至5℃),随后添加360mL纯水.将RM恢复至室温(RT)并用二氯甲烷(MDC)萃取,并且用300mL纯水,150mL的2%稀释盐酸洗涤 有机层,随后用纯水和盐水洗涤.通过Na2SO4干燥有机层并在真空下蒸馏,获得标题的化合物,为深褐色粘性油状物质.粗收量:22‑24g.
报道二,
3-氟吡啶-N-氧化物:将3-氟吡啶(2.5克,25.749mmol)溶解在无水 DCM(75毫升)中.加入m-CPBA(70%悬浮液,12.696克,51.499mmol),并在室温下搅拌过夜.用饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物,用 Na2SO4干燥有机相,过滤并真空浓缩.通过硅胶色谱纯化,用DCM 和DCM/甲醇(97∶3)洗脱,获得所需中间体固体(1.413g,49%).MS(ES+) m/z:115(M+H)+.
2-氰基-3-氟吡啶:将3-氟吡啶-N-氧化物(1.0克,8.687mmol)溶解在无水乙睛(100毫升)中.加入三乙胺(1.319克,1.82毫升,13.031mmol), 三甲基硅基氰化物(3.447克,4.63毫升,34.749mmol),并加热混合物 至回流,过夜.冷却至室温并真空浓缩.将残余物溶解在EtOAc中,用饱和NaHCO3水溶液洗涤.用Na2SO4干燥有机层,过滤并真空浓缩.通过硅胶色谱纯化,用己烷/EtOAc(1∶0和17∶3)洗脱,获得所需中间体固体(746mg,70%).GC-MS m/z:122(M+).
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