报道一,
步骤1 1-((二苯亚甲基)氨基)环丙烷-1-腈
向DCM(330ml)中的1-氨基环丙烷-1-腈盐酸盐(16.17g,137mmol)搅拌溶液添加二苯甲酮亚胺(16.60g,91.21mmol).在室温下搅拌所得混合物2天.反应完成后,过滤混合物,去除沉淀的氯化铵.真空下蒸发干燥滤液,使用柱色谱法(EA:PE＝0-5%)纯化,得到18g的纯产物.MS(ES+):247[M+1]+.
步骤2 (1-((二苯亚甲基)氨基)环丙基)甲胺
向EtOH(240ml)中的NaOH(5.8g,73.17mmol)搅拌溶液中添加步骤1的产物(18g,73.17mmol)和雷尼镍(4g).反应混合物在H2气氛中搅拌过液.反应完成后,使用一层硅藻土过滤溶液.滤液在真空中浓缩至干燥,使用硅胶柱色谱法(MeOH:EA:NH3·H2O＝9.7:0.3:0.15)纯化,得到4.8g的1-(((二苯亚甲基)氨基)甲基)环丙烷-1-胺{MS(ES+):251[M+1]+},还有6g的标题产物{MS(ES+):251[M+1]+}.
步骤3 叔-丁基((1-((二苯亚甲基)氨基)环丙基)甲基)氨基甲酸酯
室温下,向步骤2产物(6g,23.81mmol)的DCM(60ml)搅拌溶液中添加(B℃)2O(6.2g,28.44mmol).搅拌反应混合物1h.用水淬灭反应混合物并用EA进行萃取.用盐水洗涤有机层并用Na2SO4进行干燥.过滤,浓缩溶液并使用硅胶柱色谱纯化(EA:PE＝0至10%)得到7.7g的标题产物.MS(ES+):251[M-100+1]+.
步骤4 ((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将步骤3的产物(7g,20mmol)溶解在MeOH(150ml)中.将Pd(OH)2/C(3.5g)添加到混合物中,在H2气氛中搅拌过夜.通过一层celite过滤混合物.滤液在真空中浓缩至干燥,得到3.1g粗制产物,使用硅胶柱色谱法(MeOH:DCM＝0-10%)纯化,得到2.25g的标题产物.MS(ES+):187[M+1]+.
报道二,
步骤1,甲磺酸(1-(苄基氧基羰基氨基)环丙基)甲酯
于0℃向1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸苄酯(4g,18.1mmol)在100mL的二氯甲烷中的搅拌溶液添加DIEA(3g,23.5mmol),接着缓慢添加MS:Cl(2.28g,19.9mmol).于0℃搅拌溶液30分钟.将混合物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(15mL)之间分配,经无水硫酸钠干燥.将干燥试剂通过过滤除去并于40℃减压蒸发滤液得到粗产物,其通过柱色谱(硅胶,200-300筛目,以乙酸乙酯和石油醚(1:1,v/v)的混合物洗脱)纯化得到甲磺酸(1-(苄基氧基羰基氨基)环丙基)甲酯(5g,92.4%),为白色固体.MS:(M+H)+＝394;MS:(M+H)+＝394;1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.45-7.35(m,5H),5.38(s,1H),5.19(s,2H),4.34(s,2H),3.04(s,3H),1.07(d,4H,J＝4.8Hz).LCMS:300.1[M+H]+,322.1[M+Na]+.
步骤2,1-(叠氮基甲基)环丙基氨基甲酸苄酯
室温向甲磺酸(1-(苄基氧基羰基氨基)环丙基)甲酯的搅拌溶液(5g,16.7mmol)在100mL的DMF中的搅拌溶液以一份添加NaN3(3g,46.15mmol).然后于70℃搅拌反应混合物16小时.将混合物倒入400mL的水中,以乙酸乙酯(600mL)萃取.将有机相以盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥.将干燥试剂通过过滤除去并于40℃减压蒸发滤液得到粗产物,为无色油状物,其不经进一步纯化用于后续步骤.MS:(M+H)+＝247.2.
步骤3,[1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙基]-氨基甲酸苄酯
于室温向1-(叠氮基甲基)环丙基氨基甲酸苄酯(2.78g,11.3mmol)在40mL的THF和20mL的水中的搅拌溶液以一份添加PPh3(5.92g,22.6mmol).然后将混合物在室温搅拌16小时.顺序添加(B℃)2O(3.75g,17.2mmol)和Et3N(2.3g,23mmol)且将最终混合物在室温再搅拌16小时.将混合物以200mL的乙酸乙酯稀释,以盐水(20mL)洗涤.将溶剂于40℃减压蒸发且将残余物溶解于EtOAc(50mL),通过盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥.粗白色固体不经进一步纯化用于后续步骤.MS:(M+Na)+＝343.2.
步骤4,((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
室温向[1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙基]-氨基甲酸苄酯(0.912g,2.85mmol)在120mL的甲醇中的搅拌溶液以一份添加10%Pd/炭(200mg).然后将混合物通过鼓泡氢气脱气5分钟,然后在氢气气氛下于室温搅拌16小时.过滤混合物除去催化剂并于40℃减压蒸发滤液得到((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,75.4%),为无色油状物,其不经进一步纯化用于后续步骤中.MS:(M+H)+＝187.2.
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