步骤一, 在0℃,向2‑氯‑5‑羟基吡啶(10 g,80 mmol)(在1.5M NaOH(水溶液)(67 mL)中)中逐滴加入硫光气(6.0 mL,79 mmol)/氯仿(46 mL).加入之后,搅拌该反应2小时.然后用CHCl3提取该混合物. 用1N HCl(水溶液)和水洗涤合并的CHCl3层,干燥(MgSO4),过滤.向此溶液中鼓入Cl2气,直到反应变热为止(-1分钟).在室温下搅拌该反应2小时,而后再次向该混合物中鼓入Cl2气.然后将该反应搅拌18小时.然后向该反应混合物中鼓入氮气,除去残留的Cl2气.然后将该反应真空浓缩.通过反相色谱纯化残余物[C18(800g)5%(2个柱体积(CV),5‑100%(10 CV),100(2 CV);0.1%甲酸/水//0.1%甲酸/乙腈],提供三氯甲醚(4.0 g,21%).
步骤二, 在120℃,向三氟化锑(4.05 g,23 mmol)和五氯化锑(0.22 mL,1.7 mmol)中加入步骤一制备的三氯甲醚(2.80 g,11 mmol).在氮气氛围中,将该反应加热至165℃,搅拌14小时,而后加热至175℃,额外搅拌4小时.将反应冷却至室温.将得到的固体与饱和NaHCO3(水溶液)[气体逸出!]和EtOAc一起大力搅拌. 通过硅藻土的塞过滤该混合物,用EtOAc洗涤.用EtOAc提取滤液.将合并的有机层用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,真空浓缩.用硅胶色谱纯化残余物(0‑10%的EtOAc/己烷,30分钟)(0.90 g,40%).
步骤三,向步骤二制备的三氟甲醚(2.0 g,9.3 mmol)(在丙腈(11 mL)中)中加入溴三甲基硅烷(2.8 mL,21 mmol).将该反应加热至100℃,并搅拌6.5小时.将该反应冷却至室温,并加入饱和NaHCO3.用EtOAc提取该混合物.将合并的有机物用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,真空浓缩,得到产物2-溴-5-三氟甲氧基吡啶.
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