4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成路线主要有两种.路线一:以1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸为起始原料,在碱性条件下与氨乙酸乙酯加成,经钯催化还原,再回流关环,经三氟化硼乙醚和硼氢化钠进一步还原后与二碳酸二叔丁酯加成得.该方法对设备要求高且总收率较低.路线二:以氯乙酸乙酯和乙二胺为起始原料,与乙醇钠加成环合得2-吡嗪酮,再与三乙胺和二碳酸二叔丁酯加成,经氢化钠催化与苄溴加成,在格式试剂和异丙醇钛作用下于－78℃回流,再和氯化铵反应,继而经钯碳还原得9.该方法总合成率较低,反应条件存在安全隐患.以上方法均存在以下缺点:(1)原料昂贵,成本高;(2)操作复杂,收率低;(3)条件苛刻,对设备要求高;(4)常规环境下,原料性质不稳定,合成路线存在安全隐患.本文针对以上问题设计了一种合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的新方法.以丙二酸二乙酯(1)为起始原料,经环合反应制得1,1-环丙烷二甲酸二乙酯(2);2经水解制得1,1-环丙烷二甲酸单乙酯(3);3经霍夫曼反应重排得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯(4);4水解得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸(5);5经α-氨基乙酸乙酯酰化得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯(6);6用乙二醇再次环合得5,8二酮-4,7-二氮杂螺［2.5］辛烷(7);7经还原反应得4,7-二氮杂螺［2.5］辛烷(8);8与二碳酸二叔丁酯经加成反应合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯,总收率9.16%,其结构经1HNMR和MS确证.该合成方法具有工艺简单,原料廉价易得,反应条件温和并较易控制,成本低及产率高等优点.其合成路线图... 4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯合成路线图
合成
(1) 1,1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成
在三口瓶中依次加入128.82g(0.18mol),1,2-二溴乙烷40.56g(0.22mol),碳酸钾62.10g(0.45mol),四丁基溴化铵0.17g(5.27×10－4mol)和DMF150mL,搅拌下回流(80℃)反应15-16h;于100℃反应2-3h.冷却至室温,过滤,滤液蒸除溶剂得无色油状液体225.53g,产率87.2%.
(2) 1,1-环丙烷二甲酸单乙酯的合成
在三口瓶中加入225.53g(0.14mol)和乙醇84mL,搅拌下分批加入氢氧化钾7.84g(0.14mol,控制温度＜30℃),加毕,于室温反应过夜.旋蒸脱溶,加入适量水,用混合溶剂［A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1)］萃取,水相用浓盐酸调至pH2,用乙酸乙酯萃取,合并萃取液,旋蒸脱溶得黄色油状液体320.17g,产率93.0%.
(3) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯的合成
在三口瓶中依次加入320.17g(0.13mol),t-BuOH145mL,叠氮磷酸二苯酯(DPPA)35.13g(0.13mol)和三乙醇胺16.76g(0.17mol),搅拌下于室温反应2-4h;回流反应3-4h.旋蒸脱溶,用混合溶剂［V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)∶V(饱和Na2CO3溶液)=1∶1∶1］萃取,萃取液旋蒸脱溶得白色固体425.93g,产率88.7%.
(4) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸的合成
在三口瓶中依次加入425.93g(0.11mol),NaOH9.05g(0.22mol)和乙醇48mL,搅拌下于室温反应过夜.旋蒸脱溶,用乙醇洗涤,用浓盐酸调至pH3(析出大量固体),过滤,滤饼干燥得白色结晶519.57g,产率86.0%;
(5) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成
将519.57g(0.10mol),α-氨基乙酸乙酯13.59g(0.10mol),N,N-二异丙基乙胺(DIEA)31.40g(0.25mol)和六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)51.47g(0.12mol)混合,加入二氯甲烷250mL,搅拌下于室温反应过夜.依次用1mol·L－1盐酸(10mL)和饱和Na2CO3水溶液(10mL)洗涤,旋蒸脱溶,经硅胶柱层析(洗脱剂:A=10∶1)纯化得乳白色固体65.30g,产率19.0%;
(6) 5,8二酮-4,7-二氮杂螺［2.5］辛烷的合成
在三口瓶中依次加入65.3g(0.02mol)和乙二醇34mL,搅拌下于150℃反应过夜;回流反应至完全(TLC跟踪).减压蒸除溶剂,加入乙醇5mL,过滤,滤饼干燥得乳白色固体72.25g,产率86.7%;
(7) 4,7-二氮杂螺［2.5］辛烷的合成
N2保护下,在三口瓶将72.25g(0.02mol),三氟化硼乙醚11.4g(0.10mol)和硼氢化钠3.05g(0.10mol)混合,加入THF85mL,回流(66℃)反应过夜.控制温度为5℃,逐滴加入适量乙醇10mL,蒸馏除去乙醇和THF,用二氯甲烷/乙醇(V/V=1/1)重结晶,过滤,滤饼干燥得棕色固体81.5g,产率93.8%.
(8) 4,7-二氮杂螺［2.5］辛烷-7-甲酸的合成
在三口瓶中将81.5g(0.01mol),(B℃)2O5.84g(0.02mol)和NaOH1.18g(0.04mol)混合,搅拌下缓慢滴加乙醇16mL(＜5℃),滴毕,缓慢升至室温,反应过夜.过滤,滤液旋蒸脱溶后经硅胶柱层析(梯度洗脱剂:A=10∶1-3∶1)纯化得92.72g,产率95.7%,总收率9.16%;
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