图 2 1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成路线.
将化合物19(1当量)的DMSO溶液(1.25卷)添加到NaCN(1.4当量)的DMSO溶液中,保持温度在30-40℃之间.混合物搅拌1小时,然后加入水,然后加入MTBE.搅拌30分钟后,层分离.水层用MTBE提取.结合的有机层用水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤和浓缩,以获得直接用于下一步的粗化合物20(95%).产量100%.然后化合物20 (1.0 eq),50 wt % KOH水溶液(5.0 eq) 1-溴-2-氯乙烷(1.5 eq)和℃t4NBr (0.02 eq)的混合物在70℃下加热1 h.将反应混合物冷却,然后与MTBE和水混合.有机相用水和盐水洗涤,然后除去溶剂,得到化合物21.产量100%.最后化合物21用6 M NaOH(8等当量)在乙醇(5卷)中在80℃水解.过夜.混合物冷却到室温,乙醇在真空下蒸发.将残渣放入水和MTBE中,加入1 M HCl,层分离.然后用二环己胺(0.97当量)处理MTBE层.料浆冷却至0℃.,用庚烷过滤洗涤,得到相应的DCHA盐.将盐放入MTBE和10%柠檬酸中搅拌,直到所有固体溶解.将层分离,用水和盐水冲洗MTBE层.溶剂交换到庚烷,然后过滤,在真空烘箱中50℃干燥后得到化合物1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸.产量69%.合成路线如所示. 1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成路线.
在80℃下,用6 M NaOH(8当量)在乙醇(5体积)中水解化合物21.在夜间将混合物冷却至室温,并在真空下蒸发乙醇.将残留物放入水中,加入MTBE,1M HCl并分离各层.然后用二环己胺(0.97当量)处理MTBE层.将浆料冷却至0℃.,过滤并用庚烷洗涤,得到相应的DCHA盐.将盐放入MTBE和10%柠檬酸中,搅拌直至所有固体溶解.分离各层,用水和盐水洗涤MTBE层.在50℃的真空烘箱中干燥后,溶剂交换为庚烷,然后过滤得到化合物1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸.收率69%.合成路线如所示.
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