现有合成的缺点
目前8-氯茶碱的工业化生产技术以茶碱或咖啡因作为起始原料通氯气水解制得,具体...中国专利申请CN101016298A报道了由咖啡因为原料经氯气氯化;水解而得.在反应锅内,加入咖啡因;硝基苯混合液以及碘片,升温至80℃以下,通氯气反应3小时.升温至90-95℃,通氯约5小时以上,反应液完全澄清,得7,8-二氯咖啡因.加水,加热蒸馏后,冷冻结晶,甩滤,用乙醇;氯仿依次洗涤,甩干,得8-氯茶碱.收率为75%.该方法的原料—咖啡因不宜获得,而且反应时间长,操作复杂,不宜控制,同时实际生产大量有废水的问题较为突出.使用的试剂毒性大,其中1,2-二氯乙烷和四氯化碳为一类溶剂,根据该类溶剂应避免使用,其残留浓度需小于5ppm,使8-氯茶碱作为药物茶苯海明的配伍剂使用受到极大限制,同时反应中氯气的通入量,温度,压力等不易控制,通入过量后易产生杂质,且有大量游离氯生成,对设备腐蚀性大,工业化生产条件较为苛刻.
新合成方法
三口烧瓶500ml内投入的茶碱18g(0.1mol)加水 150ml搅拌升温至70℃完全溶解,在此温度下滴加N-氯代丁二酰亚胺(NCS,0.11mol)14.63g水溶液100ml,反应开始30分钟后,用点样毛细管直接取样反应液,以监控反应进程.TLC254薄层层析检测,具体方法...TLC薄层层析板2块,展开剂:二氯甲烷:甲醇=10:1,对比原料点Rf茶碱=0.65,Rf8-氯茶碱=0.40,如果TLC显示有茶碱存在继续滴加NCS,反应2小时,直至TLC显示反应液中茶碱原料点消失,控制pH为6 - 7之间,降至室温20℃, 大量类白色固体析出.过滤,滤饼在5%NaoOH水溶液100ml中升温至70℃全部溶解,冷却至室温,用10% 稀盐酸调节pH=3-3.5搅拌0.5小时,固体析出,过滤,水洗,干燥,烘干得到白色固体8-氯茶碱19.2g.收率90%,HPLC99.85%.
8-氯茶碱的合成
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