报道一,
步骤a:向冰浴冷却的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(189.2g,1.0mol),梅尔达姆酸(144.1g,1.0mol)和DMAP(135.0g,1.1mol)的DMF(400mL)溶液中加入EDCI(191.7g,1.0mol).所得的反应物在室温下搅拌过夜.反应用200mL H2O淬灭.将所得混合物在机械搅拌下滴加到H2O(2.0L)中.过滤所得固体并用水充分洗涤至pH7,得到产物(283g,90%收率).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.9(bs,1H),3.55(q,2H),3.45-3.25(t,3H),1.75(s,6H),1.4(s,9H).
步骤b:将3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(100g,317.46mmol)在甲苯(1500mL)中的溶液在100℃下加热4小时.将反应物冷却至室温,减压浓缩,得到粗产物.通过MTBE-研磨纯化得到产物(56g,83%产率).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.1(t,2H),3.5(s,2H),2.6(t,2H),1.55(s,9H).
报道二,
1)中间体C28-1的合成:
将丙二酸环异丙酯(5g,34.72mmol),N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸(5.96g,31.57 mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.8g,47.36mmol)溶于40毫升的二氯甲烷中,在0℃下慢慢滴 加二环己基碳二亚胺(7.8g,37.88mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液,室温搅拌过夜.过 滤,滤液用柠檬酸(5g,26mmol)的水(100mL)溶液洗两次,再用水(100mL)洗一 次,有机相用无水硫酸钠干燥过滤﹑浓缩后得一黄色固体粗品(11g),可直接用于下一反 应.
2)中间体C28-2的合成:
将C28-1(11g)溶于200mL的甲苯中,在80℃下搅拌过夜,减压浓缩,溶质经柱层析 精制(流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100)得一白色固体即2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯(2.5g,33.7%).1H NMR(400MHz, CDCl3)δ4.13(t,J=6.0Hz,2H),3.54(s,2H),2.65(t,J=6.0Hz,2H),1.58(s,9H).
报道三,
中间体3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(I-59a)的制备:
将B℃酸酐(79.61g,0.3647mmol)缓慢加入到冷却的3-氨基丙酸(25g,0.2806mmol)在10%NaOH(250mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌3小时.用TLC(10%甲醇的CHCl3溶液)监测反应.将反应物料用乙酸乙酯稀释,用柠檬酸中和并分离各层.将有机层用水,盐水溶液洗涤,用无水Na2SO4干燥,用己烷在0℃洗涤并浓缩,得到50g产物(收率94.17%).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.1(s,1H),3.4(t,2H),2.6(q,2H),1.4(s,9H).LCMS:90.97%,m/z＝134.0(M+1)
中间体3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二 烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(I-59b)的制备:
在0℃下,将EDCI(59.39g,310.8mmol)加入到搅拌着的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(I-59a:49g,258.9mmol),梅尔德拉姆酸(meldrum’sacid)(41.05g,284.8mmol)和DMAP(47.4g,388.5mmol)在DCM(490mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌过夜.用TLC(10%甲醇的CHCl3溶液)监测反应.将反应物料用5%KHSO4溶液洗涤并分离各层.将有机层用Na2SO4干燥并浓缩,得到70g产物(收率85.8%).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.9(bs,1H),3.55(q,2H),3.45-3.25(t,3H),1.75(s,6H),1.4(s,9H)
中间体2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯(I-59c)的制备:
在室温下,在氮气氛下,将3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(I-59b:50g,158.57mmol)溶解于乙酸乙酯(500mL)中并将所得反应物料在105℃下加热20小时.用TLC(10%甲醇的DCM溶液)监测反应.将反应物料冷却至室温并减压浓缩,得到粗产物.通过用乙醚洗涤进行纯化,得到28g产物(收率83%).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.1(t,2H),3.5(s,2H),2.6(t,2H),1.55(s,9H)
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