方法1:以2-氯腺嘌呤和1,2,3,5-四乙酰基核糖为原料,四氯化锡为催化剂,在 130℃ 下反应15min,得到中间体2-氯腺嘌呤-2',3',5'-三乙酰基核苷.室温下用氨的甲醇饱和溶液脱酰基,在乙醇中进行结晶,得到白色2-氯腺苷粉状晶体,收率70.2%,纯度(HPLC)≥99.0℅,155℃发生分解.
取四乙酰基核糖20g(0.063mol)加入三颈瓶中,油浴加热至100℃,四乙酰基核糖完全熔化,颜色为微黄色.缓慢滴加2-氯腺嘌呤10.7g(0.063mol),加入催化剂量的SnCl4.待反应物加完后,将反应体系减压,温度升至 120℃ 时,有乙酸逸出.油浴温度至 130℃ 时,体系全部澄清,同时有大量气泡放出,反应15min后,瓶壁上可观察到有少量结晶析出时,停止加热,反应液呈淡黄色.搅拌下用水浴冷却至室温,析出大量晶体,静置过夜,抽滤,烘干,得2-氯腺嘌呤-2',3',5'-三乙酰基核苷白色结晶25.53g.将上述中间体25.5g加入到380mL氨-甲醇溶液中,搅拌下室温反应10h,薄层硅胶分析(TLC)指示反应完全后,将反应液浓缩至干,加入蒸馏水40mL,有沉淀析出,静置,抽滤,得2-二氯腺苷粗品13.6g,从乙醇中结晶得到产品13.2g.总收率为62%,熔点 155℃(开始分解).
方法2:以价格低廉的商品化2',3',5'-三-O-乙酰基鸟苷为原料,和P℃l3反应,将6 位羰基转化为Cl,继而用亚硝酸叔丁酯和SbCl3体系,将2-NH2转化为Cl,最后在饱和的NH3 /CH3OH 溶液中选择性地将6-Cl 氨解为-NH2,同时脱除乙酰基,以3 步和72%的总收率得到2-氯腺苷.该方法不需要重金催化剂,原料价格低廉,产物成本低,易于扩大生产.
1)6-氯-2',3',5'-三-O-乙酰基鸟苷(3)
2',3',5'-三-O-乙酰基鸟苷(2,5.0g,12.2mmol)和N,N-二甲基苯胺(1.6mL,12.2mmol)溶于乙腈(50mL),室温搅拌30min,加入氯化苄基三乙铵(5.5g,24.3mmol),继续搅拌10min,滴加新蒸的P℃l3(4.6mL,49mmol),升温至回流,反应30min,TLC显示原料反应完全,冷却至室温,倒入冰水中,搅拌,用CH2Cl2(50mL×3)萃取,有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤,活性炭脱色和无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩后加入异丙醇(30mL),加热溶解,搅拌,有白色固体析出,静置2h,过滤,滤饼干燥后即得白色固体3,收率90%.白色固体,m．p． 146-148℃ .
2)2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙酰基)-D-呋喃核糖基嘌呤(4)
将3(5g,11.7mmol)和SbCl3(2.7g,11.7mmol)加入到CH2Cl2(50mL)中,搅
拌溶解,室温滴加亚硝酸叔丁酯(1.7mL,14.0mmol),继续反应30min,TLC显示反应完全,倒入冰水中,搅拌,CH2Cl2(50mL×3)萃取,有机相用饱和NaHCO3
溶液洗涤,活性炭脱色和无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到淡黄色糖浆,加入乙醇(20mL),加热溶解,搅拌,有白色固体析出,过滤,滤饼干燥后即得白色固体4,收率86%.白色固体,m．p． 162-164℃ .
3)2-氯腺苷(1)
将4(5g,11.2mmol)和饱和的NH3/CH3OH溶液(50mL)加入到反应罐中,密封,加热到 50℃ ,反应12h,冷至室温,释放压力,反应液真空浓缩,水重结晶,得到白色固体1,收率93%.
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