1)3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮的制备
向配备温度计,回流冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈烧瓶内装入3-氨基-4-乙基吡唑草酸盐(10g,50毫摩尔),丙二酸二甲酯(10ml,88毫摩尔),甲醇(80ml)和甲醇钠(50ml,245毫摩尔,25%在甲醇中).将批料回流加热16小时,然后冷却至室温.将硅藻土(Celite)(5g)和水(60ml)加入批料内,搅拌10分钟.将批料过滤以除去固体残留物.将滤液用HCl水溶液(10ml)调节pH至pH-3以完成沉淀.将沉淀物(化合物″E″)过滤,用水(40ml)洗涤.将湿饼在箱温保持45℃-55℃的真空烘箱中干燥18小时,得到固体产物(84.3%,7.5g).C8H9N3O3,Mp:200-205℃; 1 HNMR/DMSO-d6:1.05(t,3H),2.23(q,2H),3.26(bs,1H),3.89(bs,1H),7.61(s,1H),11.50(bs,1H).
2)5,7-二氯代-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
向配备惰性气体入口,回流冷凝器和机械搅拌装置且装有83升乙腈的3-颈烧瓶内装入按照步骤1描述制备的3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(E)(11.0kg,61.5摩尔),N,N-二甲基苯胺(8.0L,63摩尔)和P℃l3(7kg,430摩尔).搅拌混合物并使其回流,在回流条件下维持15小时.对反应混合物定期取样以监测存在的化合物″E″的量.完成转化后,使溶液冷却至15℃.向冷却的反应混合物内加入已被冷却至低于20℃的温度的水.将产物过滤,用已被冷却至20℃温度的4等份乙腈-水(1∶3)洗涤,接着用10×水洗涤.将湿饼在维持40℃的真空烘箱中干燥至少15小时,得到化合物″F″(86.7%); 1 HNMR(CDCl 3):1.32(t,3H),2.81(q,2H),6.92(s,1H),8.10(s,1H)mp:90-95℃.
3)5-氯代-3-乙基-N-[(1-氧-吡啶基)甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮-7-胺的制备
向配备温度计,回流冷凝器和机械搅拌器的3升三颈烧瓶内装入试样:步骤2制备的二氯化物化合物″F′(150g,0.69摩尔),磷酸三钾一水合物(338.0g,1.47摩尔),N-氧化-吡啶-3-基-甲基胺的二盐酸盐,化合物F1a(142.5g,0.72摩尔),水(1500ml)和乙腈(300ml).使批料回流加热6小时.在回流期结束时,用2小时使批料冷却至室温,然后在室温静置4小时.将所得沉淀物过滤,用水(600ml)洗涤.将湿饼放回装有水(1500ml)和乙腈(300ml)的烧瓶内,加热回流.再保持回流6小时.在第二次回流期结束时,用2小时使反应混合物冷却至室温,让其在室温下静置4小时.将所得沉淀物过滤,用水(600ml)洗涤.将湿饼用50℃通风炉干燥18小时,得到种胺加合物″G″(179g,84.9%).mp:187-189C; 1 HNMR/CDCl 3 中,1.26(t,3H),2.73(q,2H),4.60(d,2H),5.87(s,1H),6.83(bs,1H),7.33(t,1H),7.70(d,1H),7.84(s,1H),8.58(d,1H),8.64(d,1H).
4)1-[3-乙基-7-[(1-氧-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2(s)-哌啶乙醇的制备
向配备机械搅拌器和回流冷凝器的三颈烧瓶内装入步骤3制备的种胺加合物,化合物″G″,(7kg,23摩尔),氨基-醇化合物G1a(5.6kg,43.3摩尔),碳酸钠(3.5kg,33.0摩尔),110ml水和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(11L).将反应混合物加热至150℃4天.层析提示反应完成(90-95%底物消耗)之后,使反应混合物冷却至室温,加入水猝灭.然后用乙酸乙酯提取混合物.在大气压下将批料通过水共沸物蒸馏干燥,浓缩至约28L体积.加入THF,将溶液加热回流直至所有固体溶解.将乙酸乙酯和三乙胺加入热溶液内.使批料冷却至环境温度,然后搅拌,使温度在20℃-25℃保持12小时.将固体过滤收集,先用乙酸乙酯洗涤,然后用水洗涤,在滤器中真空干燥24小时,使温度保持在40℃-50℃,得到4.9kg,51.3%式II化合物(2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇.DSC,168.6℃;比旋光度(10mg/ml在MeOH中,20℃),-117.8°; 1 HNMR(400MHz,DMSO):8.31ppm(1H,s),8.11-8.13ppm(1H,td,J＝5.7Hz,J＝1.4Hz),7.97ppm(1H,t,J＝6.7Hz),7.68ppm(1H,s),7.41ppm(1H,s),7.37-7.43ppm(1H,dd),5.55ppm(1H,s),4.85ppm(1H,t,J＝5.4Hz),4.49-4.59ppm(3H,m),4.24-4.28ppm(1H,宽),3.27-3.46ppm(2H,m),2.76-2.83ppm(1H,t,J＝13.0Hz),2.45-2.50ppm(2H,q,J＝7.5Hz),1.72-1,79(1H,m),1.54-1.68ppm(6H,m),1.30-1.34ppm(1H,m),1.16ppm(3H,t,J＝7.5Hz)
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