步骤一,1,3-二溴-2-甲基-5-硝基苯
在机械搅拌下向1-甲基-4-硝基苯(30.0g,218.8mmol)的CHCl 3 溶液(120mL)中加入铁粉(3.6g,64.5mmol).然后慢慢地加入溴(124.8g,40mL,780.9mmol),同时将温度提高至40℃.将混合物回流加热48小时.冷却后,用饱和Na 2 SO 3 溶液,饱和Na 2 CO 3 溶液,盐水洗涤溶液,用无水Na 2 SO 4 干燥.除去溶剂之后,用MeOH将残余物重结晶,得到26.5g黄色晶体的标题化合物.用硅胶柱色谱纯化获得另外12.3g标题化合物.总产率:60%. 1 HNMR(400MHz,CDCl 3)δ2.67(s,3H),8.38(s,2H).
步骤二, (3,5-二溴-4-甲基苯基)胺
将1,3-二溴-2-甲基-5-硝基苯(11.3g,38.3mmol)溶于THF/EtOH(100mL/100mL)中,然后加入SnCl 2 ·2H 2 O(43.2g,191.6mmol).在室温下搅拌混合物3小时.除去溶剂之后,加入NaOH溶液(25g/200mL),并搅拌混合物1.5小时.用EtOAc(200mL x 2)萃取溶液,用无水Na 2 SO 4 干燥.除去EtOAc之后,加入CH 2 Cl 2 ,然后加入浓HCl(7mL),形成盐酸盐,将其过滤收集.该固体不用进一步纯化就可以在随后的反应中使用. 1 H NMR(400MHz,D 2 O)δ2.43(s,3H),3.61(br,2H),6.86(s,2H).
步骤三,1,3-二溴-2-甲基苯
将溶于水(80mL)和浓HCl(7.5mL)中的(3,5-二溴-4-甲基苯基)胺溶液搅拌20分钟,然后将混合物冷却至0-5℃,并加入NaNO 2 溶液(3.4g/40mL水).将反应混合物在 0-5℃搅拌2小时,然后将得到的悬浮液加入到次磷酸溶液(50%,27.9g)中,并将混合物冷却至0℃.在室温下搅拌混合物过夜.然后用CH2Cl2(100mL x 2)萃取.用盐水(30ml)洗涤有机层,用Na 2 SO 4 干燥.进行硅胶柱色谱纯化(用石油醚洗脱)之后,获得3.57g无色液体的产物. 1 HNMR(400MHz,CDCl 3)δ2.57(s,3H),6.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H).
步骤四, 3-溴-2-甲基苯甲酸
在-80℃,向1,3-二溴-2-甲苯(6.57g)的无水THF(100mL)溶液中逐滴加入t-BuLi溶液(1.5M,在戊烷中,17mL).然后在-76--78℃之间搅拌反应混合物2小时.然后将混合物冷却至-80℃以下,加入干冰,而后将混合物自然地加热至室温.除去溶剂,加入5%NaOH溶液(40mL),并用CH 2 Cl 2 (10mL x 2)洗涤水溶液.然后用浓HCl将水层酸化至pH＝1,用EtOAc(100mL x2)萃取.用无水Na 2 SO 4 干燥合并的有机相.除去溶剂之后,用硅胶柱色谱法纯化残余物(用石油醚∶EtOAc＝8∶1至1∶1洗脱),获得3.58g产物.产率:63.4%. 1 H NMR(400MHz,CDCl 3)δ2.73(s,3H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.94(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H).
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