近日,温州大学的徐清教授课题组和温州医科大学的仇佩红教授课题组合作报道了一种喹唑啉杂环绿色高效合成的新方法,即CsOH促进的邻氨基苄醇与腈在空气中直接氧化缩合环化反应一步构建喹唑啉杂环的方法.相关工作发表在英国皇家化学会Green Chemistry 杂志上,论文的作者为两校联合培养的姚松硕士.
基于课题组前期在无机碱催化醇的有氧氧化反应直接合成苯并唑类杂环化合物(Chem. Eur. J., 2015, 21, 9988)和胺类衍生物(Tetrahedron, 2016, 72, 264)以及CsOH催化腈的水合反应(Green Chem., 2014, 16, 2136)与氨解/胺解反应(Green Chem., 2016, 18, 4865)合成无取代酰胺和取代酰胺等工作中积累的研究经验,作者提出了碱催化邻氨基芳基甲醇与腈的直接氧化缩合环化反应一步构建4,6-二氯喹唑啉的设想.
研究发现,使用CsOH比其他无机碱(如KOH等)的反应效果更好,而且空气是比氧气更好的氧化剂,使用氧气时有未知的副产物生成,导致目标产物的收率较低,极有可能是因为氧气的氧化性太强导致发生副反应的缘故.该方法适用于一系列富电子和缺电子以及位阻较大的芳香腈,杂芳香腈和活性较高的环丙基腈,一般的烷基腈由于活性较低收率不够理想.该反应还适用于邻氨基苄醇与酮的环化缩合反应和邻氨基酮的自身缩合反应合成取代喹啉杂环.他们对反应历程进行考察发现,CsOH不仅在邻氨基苄醇氧化为邻氨基芳香醛中间体和腈水合生成酰胺中间体的关键步骤中发挥作用,在邻氨基芳香醛和酰胺中间体环化缩合的步骤中也具有关键作用.控制实验表明,在不加入CsOH时,邻氨基芳香醛和酰胺不发生环化缩合反应.此外,使用超干溶剂对产物收率的提高不明显,但是外加水会导致反应生成副产物(包括酰胺等中间体),因此在邻氨基苄醇氧化步骤中生成的水可以满足腈水合步骤中需要的水.如所示,作者提出了反应的可能历程.在条件下,由于邻氨基苄醇过度氧化和腈过度水解造成的副反应可以得到很好的控制,现场生成的邻氨基芳香醛和酰胺中间体可以高效缩合环化得到中等至良好收率的4,6-二氯喹唑啉. 参考资料
王琦. 喹啉和喹唑啉类化合物的合成[D].
郑克勤. 疟疾防治药物的研究——Ⅸ.2,4-二氨基-6-[N-(取代苄基)-N-(取代氨基甲基)氨基]-喹唑啉类衍生物的合成[J]. 药学学报, 1983(5).
云南大学化学科学与工程学院,教育部自然资源药物化学重点实验室 多环双噁二唑并喹唑啉类杂环化合物的合成
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