报道一,
4-氯-3-氟苄胺可用于制备化合物5-((4-氯-3-氟苄基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮,方法...
将5-氯-1-甲基-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(0.1g,541.76µmol,1eq)和4-氯-3-氟苄胺(259.38mg,1.63mmol,198.39µL,3eq)在t-BuOH(3mL)中的溶液在100℃下加热16小时.LC-MS和HPLC显示5-氯-1-甲基-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮被完全消耗,检测到一个具有所需质量的主峰.将反应混合物在25℃下用H2O(5mL)淬灭,然后用EtOAc(10mL x 3)萃取.将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩.通过制备型HPLC(柱:Waters Xbridge 150mm x 25mm 5µm;流动相:[水(10mM NH4HCO3)-MeCN];B%:25%-45%,20分钟)纯化残余物.将水溶液冻干,得到呈浅黄色固体状的5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基氨基]-1-甲基-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(71.8mg,233.34µmol,产率43.07%).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.60-7.50(m,2H),7.38(d,J＝10.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(d,J＝4.4Hz,2H),4.07(s,3H).HPLC:99.03%(220nm),99.12%(215nm),96.82%(254nm).MS(ESI):C13H11ClFN5O质量计算值为307.06m/z,实测值为308.0[M+H]+.
报道二,
4-氯-3-氟苄胺可用于制备具有下述结构的用于调节eIF2B(例如激活eIF2B)和使ISR信号传导通路衰减的化合物.
eIF2B是一个复杂的分子机器,由eIF2B1至eIF2B5五个不同亚基组成.eIF2B5催化GDP/GTP交换反应且连同部分同源的亚基eIF2B3一起构成“催化核心”(Williams,D.D.等人,J Biol Chem(2001)276:24697-24703).其余三个亚基(eIF2B1,eIF2B2和eIF2B4)也彼此高度同源且形成“调控性次复合物”,为eIF2B的底物eIF2提供了结合位点(Dev,K.等人,Mol Cell Biol(2010)30:5218-5233).eIF2中GDP与GTP交换是被其专用的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)eIF2B催化的.eIF2B在细胞中以八聚体(B12B22B32B42B52)或以两个五聚体的二聚体形式存在(Gordiyenko,Y.等人,Nat Commun(2014)5:3902;Wortham,N.C.等人,FASEBJ(2014)28:2225-2237).分子如ISRIB与eIF2B二聚体相互作用并使所述二聚体构形稳定,由此增强了固有GEF活性且使细胞对eIF2α的细胞磷酸化作用不敏感(Sidrauski,C.等人,eLife(2015)e07314;Sekine,Y.等人,Science(2015)348:1027-1030).因此,可调节eIF2B活性的小分子治疗剂可能使UPR的PERK分支以及整个ISR衰减,因此可用于预防和/或治疗各种疾病,例如神经变性疾病,脑白质营养不良,癌症,炎症性疾病,肌肉骨胳疾病或代谢疾病.
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