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8-氨基辛酸 CAS No. 1002-57-9

SNAC,即N‑(8‑[2‑羟基苯甲酰基]‑氨基)辛酸钠,它是一种化学合成的脂肪酸衍生物,最早是由Emisphere公司在众多促渗透剂中筛选出来的高效分子.由于口服多肽已逐渐成为多肽药物发展的未来趋势,SNAC作为促渗透剂引领口服多肽从无到有巨大的应用潜力. 8‑氨基辛酸(CAS:1002‑57‑9)是SNAC的关键中间体,到目前为止,已经报道的合成8‑氨基辛酸的方法主要有以下几种: (1)Eshghi ,Hossein等以环辛酮为原料,经叠氮化钠和浓硫酸重排制备2‑氮杂环壬酮,再经过酸水解得到8‑氨基辛酸(Journal of Chemical Research ,2006 ,4 ,218),该方法的缺点是原料环辛酮价格比较贵,而且反应要用到叠氮化钠,该原料易制爆,而且在酸中会产生剧毒的叠氮酸,放大生产会有很大的安全隐患,因此只能在实验室中小批量合成,无法工业化. (2)Nanda等以辛二醇为原料,与氢溴酸反应得到8‑溴‑1‑辛醇,再经Jones试剂氧化得到8‑溴‑1‑辛酸,最后与氨水反应得到8‑氨基辛酸(Tetrahedron Asymmetry ,2003 ,14 , 13 ,1799),该方法的局限在于起始原料辛二醇价格较贵,而且氧化剂Jones试剂含有重金属铬元素,会产生含有铬盐的废固,这会对环境造成严重的污染,因此该方法不适合大规模生产.
📌 参考资料/链接:
成都道合尔医药技术有限公司. 8-氨基辛酸的合成方法:CN202211267402.9[P]. 2023-01-03.

📄 详细内容

1,将1M KHMDS(981g,1.115mol,2.2eq)加入反应瓶中,氮气保护下降温至‑80-‑70℃.滴加乙酸乙酯(98.2g,1.115mol,2.2eq),控温‑80-‑70℃.滴毕,搅拌30min.将化合物1a(100.0g,0.507mol,1.0eq)溶于四氢呋喃(500mL)中滴入,控温‑80-‑70℃,在1h内滴完.滴毕,搅拌3‑4h至原料消失.将反应液淬灭至15%柠檬酸水溶液(1000mL)中,用乙酸乙酯 (500mLx3)萃取,有机相合并分别用水(500mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤,有机相浓缩至干得化合物2a(117.2g,0.411mol),收率81%. 2,将化合物2a(100.0g,0.350mol,1.0eq),对甲苯磺酰肼(65.3g,0.350mol,1.0eq), 浓硫酸(3.43g,0.035mol,0.1eq),甲苯(800mL)加入反应瓶中.氮气保护下,升温至100‑110℃反应4h,期间将生成的水分出.之后分批加入醋酸硼氢化钠(148.4g,0.7mol,2.0eq),继续在100‑110℃搅拌2h.降至室温,用5%碳酸氢钠水溶液(400mL)洗涤,水(300mL)洗涤,有机相减压浓缩至干得化合物3a(87.4g,0.322mol),收率92%. 3,将化合物3a(80g,0.295mol,1.0eq),浓盐酸(480mL)加入反应瓶中,升温至100‑105℃反应12h.将反应液减压浓缩至干.加入乙醇(320mL),加入环氧丙烷(25.68g , 0.442mol ,1.5eq),室温搅拌1‑2h,过滤,滤饼干燥得8-氨基辛酸化合物4(40.9g ,0.257mol),收率87%. 产品链接: CAS No. 1002-57-9››
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