步骤A:(5S)‑5‑(1‑甲基乙基)‑1‑(苯基甲基)‑2,3‑哌嗪二酮
在搅拌下,将[(2S)‑2‑氨基‑3‑甲基丁基](苯基甲基)胺(Katritzky,A.R.Tetrahedron:Asymmetry 2002,13,933‑938)(2.57g,13.4mmol)溶于100mL EtOH中.经由注射器加入草酸二乙酯(1.82mL,13.4mmol).将混合物加热至回流,保持3.5天,随后冷却到室温.真空浓缩混合物.通过快速色谱纯化,得到步骤A的标题化合物(2.43g,9.87mmol,74%). 1 H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.74(br.s,1H),7.38‑7.24(m,5H),4.54(AB,δAB＝88.7Hz,JAB＝14.7Hz,2H),3.48(dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),3.31(dd,J＝13.2,6.2Hz,1H),3.17(m,1H),1.61(m,1H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.63(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤B:(3S)‑3‑(1‑甲基乙基)‑1‑(苯基甲基)哌嗪
于惰性气氛下,在搅拌下,将LAH(1.87g,49.3mmol)悬浮在60mL THF中,并冷却至0℃.将(5S)‑5‑(1‑甲基乙基)‑1‑(苯基甲基)‑2,3‑哌嗪二酮(2.43g,9.87mmol)溶于50mL THF中,并经20min经由加样漏斗逐滴加入.用额外的10mL THF冲洗漏斗.然后将反应物温热到室温,并搅拌2天.通过小心的依次加入1.9mL水,1.9mL 1N NaOH(aq.)和5.7mL水来猝灭反应.搅拌浆液30min,过滤.用DCM洗涤固体.真空浓缩滤液.通过快速色谱纯化,得到步骤B的标题化合物(1.68g,7.69mmol,78%). 1 H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.33‑7.18(m,5H),3.40(AB,δAB＝34.5Hz,JAB＝13.2Hz,2H),2.78(m,1H),2.71‑2.51(m,3H),2.28(m,1H),1.88‑1.72(m,2H),1.63(t,J＝10.3Hz,1H),1.45(m,1H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤C:(S)-1-B℃-2-异丙基哌嗪
在搅拌下,将(3S)‑3‑(1‑甲基乙基)‑1‑(苯基甲基)哌嗪(1.68g,7.69mmol)溶于75mL DCM中.加入二碳酸二叔丁酯(2.01g,9.21mmol),并搅拌反应物24小时.真空浓缩混合物.通过快速色谱纯化,得到所需化合物,其继续用于下一步.在搅拌下,将化合物溶于70mL EtOH中.加入大约10滴乙酸.加入10%钯/碳(0.409g,0.384mmol),并将混合物放置在1atm的H2下(使用气球).搅拌反应物过夜,随后通过硅藻土过滤,用MeOH洗涤.真空浓缩滤液.通过快速色谱纯化,得到步骤C的标题化合物(1.58g,6.92mmol,90%). 1 H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ3.65(m,1H),3.38(m,1H),2.88(d,J＝12.6Hz,1H),2.72(d,J＝11.5Hz,1H),2.67(m,1H),2.48‑2.33(m,3H),2.25(m,1H),1.33(s,9H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H),0.72(d,J＝6.8Hz,3H).
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