早在上世纪 40 年代就有关于茚满酮类化合物的报道,用苯和巴豆酸在路易斯酸催化下合成3-甲基-1-茚满酮.以邻氟代苯甲醛与炔烃为原料,经醋酸钯催化发生异构化反应得到 2,3-二取代-1-茚满酮,在 1-茚满酮的 2,3 位具有一些特定的不饱和取代基时,收率较好,其他情况下收率较低,难以作为合成茚满酮类化合物的通用方法.以邻卤苯甲酸为原料,通过 Friedel-Crafts 酰基化和烷基化反应得到目标产物7-氟-1-茚满酮.以氟苯与巴豆酰氯为原料,在微波条件下经Friedel-Crafts 酰基化和 Nazarov 环化合成 1-茚酮结构,但产物存在异构体,需要进一步分离.
目前已报道的方法面临合成步骤长,反应条件苛刻,操作难度大等局限,且通过傅克反应实现环合副反应较多.因此开发一种高效的构建茚酮五元环的方法具有重要研究意义.本文以邻氟苯乙酮(1)为原料,经 α-亚甲基化,亲电加成及分子内傅克烷基化反应,合成了 7-氟-1-茚满酮(4),总收率为 91. 4%,反应条件较为温和,且不需要无水无氧等苛刻条件,适用性较广. 7-氟-1-茚满酮的合成反应式
实验操作:
2'-氟苯基乙烯基酮(2)的合成
将 0. 85 g (4. 27 mmol) 化合物1,0. 51 g(17. 08 mmol)多聚甲醛溶解于 21 mL 无水四氢呋喃中,分批缓慢加入 1. 38 g(6. 41 mmol)二乙胺三氟乙酸盐,并缓慢滴加 0. 051 g(0. 43 mmol)三氟乙酸,升温至 70 ℃,回流 10 h.TLC(薄层色谱法)监测原料完全反应后,减压蒸馏除去反应体系中的四氢呋喃,剩余液体用二氯甲烷稀释,分别用饱和食盐水,水洗涤有机相,静置后分出有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,粗产品经柱层析纯化(V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)= 10 ∶1),得 0. 86 g 化合物2,收率 98. 0%.
2'-氟-3-氯苯丙酮(3)的合成
将 0. 86 g(4. 18 mmol) 化合物 2 溶解于 21mL(2. 5 mol/L)氯化氢-乙酸乙酯溶液,室温搅拌1 h,TLC(薄层色谱法)监测原料完全反应后,减压蒸除溶剂和 HCl 气体,得 0. 99 g(4. 12 mmol)化合物3,收率 98. 5%.
化合物 4 的合成
将 20 mL 浓硫酸在 0 ℃ 下缓慢逐滴加入到0. 99 g(4. 12 mmol)化合物3 中,90 ℃下搅拌2 h,TLC(薄层色谱法)监测原料完全反应后,将反应体系缓慢倒入 60 mL 冰水中,搅拌 10 min,二氯甲烷萃取(60 mL×3),干燥有机相,减压蒸除溶剂,粗产品柱层析纯化(V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20∶1),得 0. 8 g 化合物 4,收率 94. 7%.
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