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4-氯丙酸 CAS No. 627-00-9

抑郁症是一类精神障碍性疾病,主要影响人的情绪,患病者表面与常人并无区别.临床特点主要表现为心境低落,思维迟缓和意志力脆弱等,严重者甚至会产生自杀行为,且知晓率低,治疗率低.目前,临床上常见的治疗抑郁症的药物主要有三环类抗抑郁药(丙咪嗪),单胺氧化酶抑制剂(异卡波肼,苯乙肼等)和新型药物选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀,帕罗西汀等).然而,以上药物在治疗抑郁症的同时,也具有很大的副作用.盐酸维拉佐酮是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁症药,具有选择性的5 - HT再摄取抑制剂和5 - HT 1A 受体部分激动剂双重活性,能够有效抑制5-HT再摄取位点.临床数据表明,盐酸维拉佐酮具有起效快,耐受性好和不良反应小等特点.而4-氯丙酸为制备盐酸维拉佐酮的关键中间体,其制备工艺值得研究.
📌 参考资料/链接:
Athar, Taimur Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1998 , vol. 37, # 10 p. 1037-1038

📄 详细内容


以γ-丁内酯为起始物料,经开环制备4-氯丁酰氯,后水解制得目标化合物4-氯丙酸.其合成反应式... 4-氯丙酸的合成反应式
实验操作:
方法一,
4-氯丁酰氯的合成
γ-丁内酯 (8.6 kg ,100 mol)与干燥过氯化铝(580 g)投入 50 L 带真空罐的搪玻璃反应釜中.室温下,滴加新蒸过氯化亚砜 (14.29 kg , 120 mol) 30 min 内加完, 升温至60 ℃ ,反应 10 h ,减压蒸馏,除去小量残留的氯化亚砜后收集 69 - 73 ℃/1.33 kPa 的馏分, 得微黄色液体(12.90 kg , 91.5 %),折光率 n 20D =1.4613 .
4-氯丁酸甲酯的合成
4-氯丁酰氯(12.9 kg)投入 50 L 搪玻璃反应釜中,室温下,滴加无水甲醇(3.2 kg), 30 min 内加完. 升温至 60 ℃反应 4 h ,加入去离子水(20 kg),混合均匀后加入甲苯(15 kg),剧烈搅拌 30 min ,静置分层. 分出有机相,水相加 5 kg 甲苯继续搅拌 30 min ,静置分层,合并有机相至蒸发釜中减压蒸馏,收集 73 -75 ℃/4 kPa 馏分,得 4-氯丁酸的甲酯(12.25 kg ,98 %) n 20D =1.4320 . 直接用于下步反应.
4-氯丙酸的合成
4-氯丁酸甲酯 (7.0 kg)投入带冷凝器的 50 L 搪玻璃反应釜中, 10 ℃ 下在30 min 内 分批加入水溶液 (6.68 kg , 浓 度15 %),同时加少量 KI 作催化剂. 室温下反应 2 h后,缓慢加入浓度 10 % 氢氧化钠水溶液,调节反应体系 pH 至 11.0 ,升温到 60 ℃ ,水解 3 - 4 h .用冰醋酸回调体系 pH 至中性, 加入活性炭脱色后将反应液蒸发浓缩至原体积的 1/2 ,降至室温,过滤. 滤饼 80 ℃ 下真空干燥 2 h ,得白色晶体性粉末. mp 202 - 203 ℃ ,总收率相对于原料 γ-丁内酯为 72.5 % .
方法二,
在装有搅拌器, 回流装置和滴加装置的四口瓶中加入 86.0 g (1.0 mol) γ-丁内酯, 106.0 g (0.36 mol)固体光气, 催化剂适量, 加热至温度 100℃ , 保温时间 24 h . 冷却至室温, 慢慢滴加 38.4 g (1.2 mol)甲醇, 滴加完毕, 反应 2 h . 然后升温, 氮气赶酸气, 再减压蒸馏得产品 4-氯丁酸甲酯.4-氯丁酸甲酯投入带冷凝器的反应釜中, 10 ℃ 下在分批加入水溶液,同时加少量 KI 作催化剂. 室温下反应 2 h后,缓慢加入浓度 10 % 氢氧化钠水溶液,调节反应体系 pH 至 11.0 ,升温到 60 ℃ ,水解 3 - 4 h .用冰醋酸回调体系 pH 至中性, 加入活性炭脱色后将反应液蒸发浓缩至原体积的 1/2 ,降至室温,过滤. 滤饼 80 ℃ 下真空干燥 2 h ,得白色晶体性粉末.  产品链接: CAS No. 627-00-9››
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