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6-甲基尿嘧啶 CAS No. 626-48-2

6-甲基尿嘧啶是心血管药潘生丁(Dipyridamole)的重要中间原料.目前通常的工业制备方法均按科学出版社北京1964年版A·H勃拉特主编,南京大学化学系有机教研组译的第二集一书第228页报导的方法进行.主要步骤有三个:一是缩合反应,以乙酰乙酸乙酯和尿素在酸性催化剂(CH3CH2OH/HCL)催化下制得β-脲基丁烯酸乙酯和水,脱去水即得β-脲基丁烯酸乙酯;二是环合反应,β-脲基丁烯酸乙酯在稀氢氧化钠水溶液中脱醇,自身环合,得6-甲基尿嘧啶钠盐;三是中和反应,用酸中和物料得6-甲基尿嘧啶固体,上述方法,缩合反应产率约为90%,因乙酰乙酸乙酯在较高温度约45℃时,会加快水解速度,使产率下降,故不易用加热方法进行脱水.所采用的脱水方法是,将产物放入特制的密封干燥箱中,靠浓硫酸吸收干燥箱中空气的水分降低湿度,来达到吸收缩合反应后物料中水分的目的.这种脱水工艺费时费力,使6-甲基尿嘧啶的整个生产周期相当长,还伴有三废污染. 上海医学院等合编的(北京1982年版)一书中第401页提到一步法制备6-甲基尿嘧啶的方法,以乙酰乙酸乙酯及尿素为原料在碳酸钾溶液中加热制备.但因为尿素是一个亲核性极弱的碱,在碱性条件下,与乙酰乙酸乙酯的羰基发生加成反应的速度极慢,同时会发生严重副反应,故用一步法合成6-甲基尿嘧啶难以实现,无工业规模生产的价值.

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在装有搅拌器的1立方米搪瓷反应釜(1)上方,连接有规格为4.5平方米,15升的回流冷凝分水器(2),往反应釜(1)加入400升石油醚,石油醚是石油的低沸点馏分低级烷烃的混合物,270千克乙酰乙酸甲酯,160千克尿素和13千克对甲基苯磺酸后,开搅拌,在夹套中通入约4公斤表压的蒸汽加热,约15-20分钟料液被加热至共沸回流温度,约70℃,同时搅拌约20小时,待脱水量达44-45千克时,反应几乎完全.在夹套中通入工业用水,冷却物料至40℃左右,将反应釜(1)中的物料放至结晶容器中,待物料结晶约2小时结晶完全后,置于离心机中甩滤至近干,使石油醚与反应产物分离,得β-脲基丁烯酸甲酯湿品约380千克,产率达99%.
另在装有搅拌器,引风装置的2立方米搪瓷反应釜中,加入415千克30%氢氧化钠,830千克水,搅拌溶解,碱溶液浓度为10%(重量),同时夹套中通蒸气加热升温至95℃,投入上步反应中制得的β-脲基丁烯酸甲酯,于95-98℃加热保温15分钟,然后在夹套中通入工业用水冷却,待料液降至65℃时,加浓盐酸调节料液PH值至2-3,然后冷却料温至25℃以下,将物料放出,置于离心机中甩滤,所得滤饼用水漂洗至PH6,然后于100℃左右干燥,至水分≤0.5%,得白色粉末固体220千克,6-甲基尿嘧啶含量≥96%,产率75%(以乙酰乙酸甲酯计算). 产品链接: CAS No. 626-48-2››
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