基于手性氨基茚满类化合物在有机化学及药物化学研究中的重要作用,近年来,合成尤其是不对称合成氨基茚满环骨架的方法被相继报道.如利用N-叔丁基亚磺酰酮亚胺的分子内迈克尔加成反应制备手性氨基茚满类化合物的方法;酮亚胺和联烯为初始原料,在金属铑及手性膦配体催化下通过碳氢活化来制备手性氨基茚满类化合物的方法.以 1-茚酮和(R)-苯乙胺为原料,常压常温下,用 1,2-二氯乙烷做溶剂,经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得(S)-N-[R-(1-苯基)乙基]茚满,再经甲酸胺还原脱去苯乙基得(SR)-1-氨基茚满.本文以1-茚酮为起始物料制备得到1-氨基茚消旋体,经D-酒石酸和 D-(-)-二邻甲基苯甲酰酒石酸分别拆分外消旋的 1-氨基茚满制备得到(S)-(+)-1-氨基茚.其合成反应式... (S)-(+)-1-氨基茚的合成反应式
实验操作:
加270.6 g(2.05 mol)1-茚酮,783 mL 苯于 2000 mL 的三口烧瓶中,常温电磁搅拌使 1-茚酮完全溶解,再加入 246 mL(2.46 mol)液氨,7.75 g(0.603 mol)冰醋酸,安装好装有分水器的回流实验装置,进行氮气保护(球形冷凝管上方装有缓冲装置,用循环水式真空泵抽气至真空度不能再升高为止,通过氮气罐注入氮气,再这样抽气,注入氮气两次).电磁搅拌,加热,回流反应,溶液渐渐由浅黄色变为暗红色,反应 5 h 后,TLC(薄层色谱法)跟踪至反应完全(展开剂石油醚:乙酸乙酯=3:1,显色剂:碘).每次用 8mL 蒸馏水洗涤反应液,洗涤三次.取有机相,用无水碳酸钾干燥 3 小时,浓缩,得棕黑色粘稠液体1-氨基茚消旋体,不经分离直接投入下一步反应.
D-酒石酸拆分外消旋的 1-氨基茚满
在 250 mL 的圆底烧瓶中,加入 2.81 g(18.73 mmol)L-酒石酸,140mL 异丙醇和 2.49 g(18.73 mmol)外消旋的 1-氨基茚满,电磁搅拌下,回流反应 2 h.自然冷却,冷至室温后,析出大量白色沉淀.抽滤,得白色粗产品,用异丙醇重结晶,干燥,得 1.00 g 白色晶体,白色晶体为二-(S-(+)-1-氨基茚满)-D-酒石酸盐,产率为:25.6%.
D-(-)-二邻甲基苯甲酰酒石酸拆分外消旋的 1-氨基茚满
在 250mL 的圆底烧瓶中,加入 7.86 g(18.73 mmol)L-(-)-二邻甲基苯甲酰酒石酸, 140 mL 异丙醇,2.49 g(18.73 mmol)外消旋的 1-氨基茚满,电磁搅拌下,回流反应 2 h.自然冷却,冷至室温后,析出大量白色沉淀.抽滤,得白色粗产品,用异丙醇重结晶,干燥,得 2.11 g 白色晶体,白色晶体为二-(S-(+)-1-氨基茚满)-D-(-)-二邻甲基苯甲酰酒石酸,产率为:32.8%.
碱解二-(S-(+)-1-氨基茚满)-D-酒石酸盐及二-(S-(+)-1-氨基茚满)-D-酒石酸盐
在 250 mL 烧瓶中加入 1.00 g(4.80 mmol)二-(S-(+)-1-氨基茚满)-D-酒石酸盐,40 mL 水,搅拌加热使其完全溶解,冷至室温,滴加 20%的 NaOH 溶液,调节 PH 至 10,每次用 40 mL 三氯甲烷萃取,萃取三次,合并有机相,用无水硫酸镁干燥 20 min,过滤,浓缩,得到 0.97 g 浅黄色液体(S)-(+)-1-氨基茚满,ee 值(HPLC 法)为 79.6%,产率为 97.0%.
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