3-溴丙酮酸可通过限制糖酵解中HK的水平从而阻止ATP的产生,它介导的细胞死亡与ATP的缺失有很大关系.在这一研究中的一个重大发现是3-溴丙酮酸引起的糖酵解抑制导致BAD脱磷酸化,这种蛋白是近期发现的联系线粒体内糖酵解和细胞凋亡的蛋白.众所周知的Bcl-2抗凋亡家族成员,例如Bcl-2和Bcl-xl,能够结合BAD和BAX并且在蛋白合成物中将它们隔离以阻止凋亡的发生[20].糖酵解抑制导致的BAD脱磷酸化,引起BAX向线粒体中迁移,线粒体膜的完整性被破坏,释放细胞色素C,导致细胞凋亡.细胞凋亡是指细胞在一定生理或病理条件下,由凋亡相关基因调控的细胞主动性死亡的过程,常伴有特征性的细胞形态和生化改变.先前的研究提示凋亡是一个依赖ATP的过程,缺少ATP会导致细胞坏死.研究发现,3-溴丙酮酸导致的细胞死亡包含了凋亡和坏死2种成分.当3-溴丙酮酸浓度相对较低(50µmol·L-1),ATP消耗适中时,细胞主要发生凋亡,这时细胞内的ATP数量似乎足够凋亡过程中的消耗;然而,较高浓度的3-溴丙酮酸(>100µmol·L-1)引起极大的ATP损耗,因此主要引起细胞的坏死. 进一步的研究通过观察Huh-BAT细胞经3-溴丙酮酸处理后表现出的凋亡细胞的核改变特征和以乳酸脱氢酶活性为基础的细胞毒性试验分析,证明3-溴丙酮酸对人肝癌细胞在缺氧条件下的生长抑制作用是由于线粒体内的细胞凋亡信号的激活而诱导的细胞凋亡而实现的.HK是糖酵解过程中的个限速酶,它能通过电压依赖性阴离子通道(VDAC)与细胞线粒体外膜结合,催化葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖.这一重要代谢产物可作为生物合成前体而使细胞增殖,或作为生成乳酸的前体,后者从肿瘤细胞中释放而形成不利于正常细胞生长的环境[25].另一方面,VDAC是细胞凋亡过程中线粒体的一种重要成分,它与Bcl-2家族蛋白的相互作用控制着线粒体内膜空间蛋白的释放速度,这一蛋白可以诱导细胞凋亡的发生;HKⅡ与VDAC结合抑制了该蛋白的释放从而阻止了凋亡的发生,使肿瘤细胞得以生存.这种相互作用使HKⅡ把肿瘤细胞的糖酵解代谢和在线粒体水平控制的细胞凋亡结合起来.因此,理论上HKⅡ抑制剂可有效地抑制肿瘤细胞的糖酵解过程,使细胞因缺少ATP的能量供应而死亡;同时,HKⅡ抑制剂还可以启动线粒体凋亡的级联放大反应,从而诱导肿瘤细胞的大量凋亡.研究发现,在肿瘤细胞呼吸作用损伤和缺氧条件下,不仅肿瘤细胞的糖酵解能力增强,而且会使肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性降低,使肿瘤细胞对普通的抗肿瘤药物产生耐药性.而通过抑制糖酵解从而导致的ATP缺乏似乎可以有效地杀死具有多药耐药表型的肿瘤细胞.实验观察结果表明,具有多药耐药表型的细胞仍然对3-溴丙酮酸敏感.众所周知,表达多药耐药蛋白如MDR或MRP的细胞需要ATP作为能量,将抗癌药物泵出细胞外,3-溴丙酮酸有可能通过细胞ATP减少抑制这种泵作用从而克服耐药性.因此,抑制糖酵解可能将成为一种对抗多药耐药的治疗方法.
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