目前,主要采用3-氟三氟甲苯与有机锂试剂进行氢锂交换反应合成2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛.中国专利申请CN 107935863A公开了2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的合成方法,将3-氟三氟甲苯,四甲基乙二胺,二异丙醇胺溶于无水有机溶剂中,在-20--80℃条件下加入有机锂试剂,在此温度下反应1-8h后,加入DMF,在此温度下继续反应0.5-8h,然后慢慢升到室温,之后淬灭反应,分离提纯得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛.该反应必须在低温条件下进行,优选在-78℃--60℃低温条件下进行.通常情况下邻位氟原子的存在,在较高温度下进行反应,反应底物在有机锂试剂的作用下会发生β-消除反应,进而生成苯炔中间态产物,继而生成副产物.该合成方法操作繁琐,反应条件苛刻(必须超低温),因此有必要对2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛的制备方法进行改进.
文献报道了一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛的方法,包括以下步骤:
(1)将3-氟三氟甲苯和四甲基乙二胺溶于四氢呋喃得到溶液A,正丁基锂正己烷溶液溶于四氢呋喃得到溶液B,DMF溶于四氢呋喃得到溶液C,溶液A,溶液B和溶液C分别进行预冷;该过程中3-氟三氟甲苯:四甲基乙二胺:正丁基锂:DMF的摩尔比为1:1.4:1.2-1.6:1-10;溶液A中,3-氟三氟甲苯和四氢呋喃的重量比为1:1-15;正丁基锂的浓度为0.5-2.0M;溶液C中,DMF与四氢呋喃的重量比为1:1-20;预冷温度为-20-0℃.
(2)将溶液A和溶液B同时且连续泵入连续流反应装置进行反应,反应温度为-20-0℃,反应时间为20-180秒,得到反应液D;
(3)将反应液D连续接收至溶液C中,将反应液D连续接收至溶液C中,在-20-0℃保温10-60min,用稀盐酸调节pH,停止搅拌,静置,分层,萃取,合并有机相,干燥,减压蒸发除去有机溶剂,得到的粗产品经减压蒸馏得到2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛.
上述合成方法采用连续流反应装置合成2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛,反应温度为-20-0℃,反应时间为20-180秒,收率达到84%以上.该方法避免了超低温,具有反应条件温和,反应时间短,副产物少,收率高,成本低的优点,同时该方法操作相对简单,具有潜在的工业应用价值 .
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