方法1:7-溴苯并呋喃-2-甲酸的制备分为以下两步:
1)3-溴-2-羟基苯甲醛.将20.0g(115.6mmol)的2-溴苯酚加入到500ml无水乙腈中.加入16.84g(176.87mmol)无水氯化镁,23.4g多聚甲醛颗粒和41.9ml(300.6mmol)三乙胺.将反应混合物加热回流4小时,冷却至0℃后,加入300ml2N盐酸.每次用200ml二乙醚萃取水相三次.将有机相用硫酸镁干燥,并真空除去溶剂.分离出标题化合物,无需进一步纯化即可进一步反应.24g(理论值的64%,根据HPLC,62%纯度).HPLC(方法1):Rt=4.25分钟.MS(ESIpos):m/z=202(M+H)+.
2)7-溴苯并呋喃-2-甲酸.将13.5g(40.3mmol)3-溴-2-羟基苯甲醛(实施例28A,62%纯度)与9.18g(84.62mmol)氯乙酸甲酯,1.49g(4.03mmol)碘化四正丁基铵和22.28一起加热.g(161.18mmol)碳酸钾在130℃下保持6小时.冷却至室温后,加入100ml水和100mlTHF,和13.57g(241.77mmol)氢氧化钾,并将混合物在室温下搅拌过夜.减压除去溶剂,将残余物溶于400ml水中,用总共400ml二乙醚洗涤四次.在冰冷却的同时,用浓盐酸将pH调节至0,并用总共700ml乙酸乙酯萃取5次.用100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相,用硫酸镁干燥.在高真空下将粗产物完全除去残余溶剂并与80ml二乙醚一起搅拌.滤出产物7-溴苯并呋喃-2-甲酸并用少量冰冷的乙醚洗涤.产量:4.8克(理论值的47%).1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ=13.5(br.s,1H),7.86-7.72(m,2H),7.79(s,1H),7.31(t,1H).MS(DCI/NH3):m/z=258(M+NH4)+.
方法1:7-溴苯并呋喃-2-甲酸的制备分为以下两步:
1)3-溴-2-羟基苯甲醛.将20g(115.6mmol)4-溴-2-羟基苯甲醛与16.84g(176.9mmol)氯化镁一起加入500ml无水乙腈中.加入41.9ml(300.6mmol)三乙胺,将混合物加热回流3小时.将混合物冷却至0℃,并加入300ml2N盐酸.用总共600ml二乙醚萃取水相三次.有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤,然后用硫酸镁干燥.减压除去溶剂.最后在高真空下除去任何最后的溶剂残余物.24克(理论值的64%).HPLC:Rt=4.25分钟(方法H)MS(ESIpos):m/z=201(M)+.
2)7-溴苯并呋喃-2-甲酸.将10g(49.75mmol)的3-溴-2-羟基苯甲醛和1.84g(4.97mmol)的四正丁基碘化铵与27.5g(199.0mmol)的无水碳酸钾一起加入.加入24.3g(223.86mmol)氯乙酸甲酯.将反应混合物加热至130℃并保持4小时,然后使用冰浴冷却至0℃.加入100mlTHF和16.75g(298.5mmol)氢氧化钾在100ml水中的溶液,然后将混合物在40℃下搅拌4小时.减压除去溶剂.将残余物用水稀释并用浓盐酸酸化.盐酸.产物在硅胶60上纯化(洗脱液:甲苯/乙酸乙酯/乙酸40:10:1).减压除去溶剂.最后在高真空下除去任何最后的溶剂残余物.通过制备型HPLC进行精细纯化.7-溴苯并呋喃-2-甲酸产量:303mg(理论值的2.5%).HPLC:Rt=4.16min(方法H).MS(ESIpos):m/z=258(M+NH4)+.
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