现有文献中已经报道了许多种制备 2-氨基-5-氟苯甲酸的方法.以 5-氟-2-溴甲苯为原料,催化剂存在下.酸性溶液中用氧气或含有氧气的气体在 80-220℃下进行氧化,然后分离得到 5-氟-2-溴苯甲酸,再与氨气在 70-180℃下反应得到最终目标产物 2-氨基-5-氟苯甲酸. 2-氨基-5-氟苯甲酸的合成反应式
上述合成路线中的氧化步骤是以醋酸锰或醋酸钻为催化剂,与含有溴化氢的氧气在高压釜内反应,氨化反应更是其中的关键反应,不但要求将 5-氟-2-溴苯甲酸与液氨在高压加热釜中反应,而且由于它属于亲核取代反应,影响因素较多,容易产生大量的副产物和同分异构体,给产物的分离和纯化带来了较大的困难.这样不仅对反应设备的要求较高,而且给这种路线的工业化实施带来了一定的困难.
本发明公开一种 2-氨基-5-氟苯甲酸的制备方法,其是以4-氟苯胺为原料,经与水合氯醛和盐酸羟胺缩合得到N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺,再在浓硫酸中进行环化反应生成 5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮,最后在碱性条件下用双氧水氧化得2-氨基-5-氟苯甲酸. 本发明与现有合成方法相比,具有原料价廉易得,反应条件温和,操作过程简单安全等优点,是一种易于工业化的制备方法.
实验操作:
先配制水合氯醛溶液,称取水合氯醛 18.2g,溶于 400mL 水中.再配置 4-氟苯胺溶液,称取 4-氟苯胺 111g 和盐酸羟胺 22.3g,倒入160mL水中,加入9mL的浓盐酸,搅拌至黄色澄清的透明溶液.向装有机械搅拌,球型冷凝管,温度计的 1000mL 的三口烧瓶中加入配制好的水合氯醛溶液,油浴升温.在升温过程中加入 260 克无水硫酸钠.溶液呈乳白色,硫酸钠不能完全溶解.再加入配制好的 4-氟苯胺溶液,立刻出现白色絮状沉淀,升温至回流,反应2小时后,趁热减压抽滤得棕黄色的滤饼.将滤饼用适量的热水重结晶,冷却后过滤,烘干得白色固体(N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺)11.7g,收率 64.3%.mp:149.0℃-151.8℃.
向装有磁力搅拌子,球型冷凝管,温度计的 250mL 的三口烧瓶中加入 98%的浓硫酸 95mL,升温至60℃+10,加入上步产物(N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺)22.2g,85-90℃之间反应 20min 后,将反应液倾倒在碎冰中,析出桔红色的固体.过滤后低温干燥,得到产物(5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮)16.2g,mp:216.9-217.2℃,收率:89.9%.
向装有磁力搅拌子,恒压滴液漏斗,温度计和球形冷凝管的 250mL 的三口烧瓶中加入 18.0g5-氟-1H_吲哚-2.3-二酮,20%的氢氧化钠溶液 100mL,室温下滴加 31%的过氧化氢溶液 35.7mL,滴完后升温至 80℃+10 反应 20min,再加入活性炭脱色,继续反应 0.5h.反应完毕后,趁热过滤除去活性炭,再放入冰水浴中冷却,滴加盐酸,调节pH至 4-5,过滤,将滤饼用二甲苯重结晶,干燥得到浅黄色的针状固体(2-氨基-5-氟苯甲酸)11.8g,mp:181.1-182.5℃,收率 69.8%.
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