一种多肽缩合试剂COMU的合成工艺,它以氰基乙酸乙酯和N,N-二甲基吗啉-4-甲酰胺为原料,包括下述步骤:
(1)2-肟氰乙酸乙酯钾盐的制备
a,将氰乙酸乙酯(30g),水(90mL),以及亚硝酸钠(19.2g)加入到250mL三口瓶中,搅拌均匀后,控温35℃滴加62.5%的硫酸水溶液(22.9g),调节PH值为3,30min滴完后继续控温在35℃下搅拌反应30min.TLC监测反应完全,然后停止加热,继续搅拌2h,同时将反应液冷却至温度低于15℃以下,当反应液的温度低于15℃以下时,析出大量固体,过滤,滤饼用水(洗涤两次,每次用水10mL)及石油醚(洗涤两次,每次用石油醚15mL)依次洗涤,得到的固体在50℃烘干得到浅黄色固体,即肟(36.8g,收率98%).
b,将步骤a中得到的肟溶于乙醇(75mL),控温不超过5℃,滴加KOH的乙醇溶液,滴加到析出大量固体时,往体系中补加38mL乙醇,继续控温不超过5℃下滴加,1h滴完,滴完后继续反应30min,然后往反应瓶中滴加石油醚(190mL),继续控温在不超过5℃下搅拌2h,过滤,在35℃下减压烘干得到黄色固体,即2-肟氰乙酸乙酯钾盐(43g,收率90%).
(2)2-氯代二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐的制备
c,将N,N-二甲基吗啉-4-甲酰胺(40g)加入反应容器中,然后加入二氯亚砜(120mL),加热至70℃后反应5h,检测反应完全,然后在45℃下将反应液减压浓缩干后,加入无水二氯甲烷(65mL),再次在45℃下减压浓缩,再次加入无水二氯甲烷(65mL),在45℃下减压浓缩,得到固体,即铵盐;
d,将步骤c得到的固体铵盐直接用二氧六环(300mL)溶解,室温下分批加入六氟磷酸钾(46.6g),加完后升温至30℃,继续反应2h,然后将反应液过滤,滤饼用二氧六环(40mL)洗涤一次,浓缩干后残留物加入80mL乙腈溶解,然后控温不超过20℃缓慢滴加异丙醚(160mL),滴加完毕后在温度为在温度为15-20℃下析晶4.5h,过滤,滤饼用异丙醚(20mL)淋洗一次,最后在40℃下减压烘干得到白色固体,即2-氯代二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(73g,收率89.8%).
(3)(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯的制备
e,将步骤(1)中得到的2-肟氰乙酸乙酯钾盐(40g)溶于乙腈(560mL)中,降温至-5-5℃,搅拌均匀后分批加入步骤(2)中得到的2-氯代二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(71.6g)进行取代反应,加完后继续反应30min,然后升温至40℃继续反应3h,检测反应完全.冷却至室温,过滤,滤饼用乙腈(40mL)洗涤一次,滤液减压浓缩至140mL左右,缓慢加入异丙醚(280mL),室温析晶6h,过滤,得到滤饼,将滤饼用预冷至0-5℃的乙腈和异丙醚的混合溶剂(50mL)洗涤一次,所述乙腈和异丙醚的混合溶剂中乙腈和异丙醚的体积比为1:2,最后在30℃下减压烘干得到白色固体,即纯品(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(84g,收率88.4%).
产品链接: CAS No. 1075198-30-9››联系我们可以获取更多内容.
如有产品相关项目调研或推广服务, 请致函联系我们